ATRX缺失在成人胶质瘤中的诊断价值扩展：超越IDH突变型星形细胞瘤的分子谱系研究

本研究针对成人胶质瘤中ATRX表达缺失但缺乏H3变异或IDH突变的罕见病例，通过回顾性分析620例样本，首次系统揭示了四种非常规诊断情境：HGAP（高级别星形细胞瘤伴毛状特征）、IDH突变型星形细胞瘤恶性转化伴原始神经元成分、FH突变型胶质瘤以及IDH野生型胶质母细胞瘤。该研究为ATRX免疫组化在神经病理诊断中的应用边界提供了重要循证依据，发表于《Acta Neuropathologica Communications》。

　　

在神经肿瘤学领域，ATRX基因（α-地中海贫血/X连锁智力障碍综合征基因）的缺失长期以来被视为IDH突变型星形细胞瘤的诊断标志。然而，随着2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类的更新和分子检测技术的进步，临床实践中逐渐发现部分成人胶质瘤病例表现出ATRX表达缺失，却不符合经典诊断标准——既无H3组蛋白变异，也缺乏IDH1/2驱动突变。这种"诊断灰色地带"给神经病理学家带来巨大挑战，亟需系统性研究来阐明ATRX缺失在非典型胶质瘤中的分子特征和临床意义。

为解答这一关键问题，法国巴黎圣安娜医院的研究团队开展了一项历时四年的回顾性研究。通过对620例成人胶质瘤样本进行多组学分析，研究人员成功鉴定了四例极具代表性的特殊病例（仅占0.7%），这些发现显著拓展了ATRX缺失在胶质瘤诊断中的谱系范围。相关成果发表于《Acta Neuropathologica Communications》，为临床实践提供了重要参考。

研究采用多平台整合分析策略：从620例成人胶质瘤队列（2017-2020年）中筛选出ATRX缺失但无H3/IDH突变的幕上胶质瘤；通过免疫组化检测OLIG2、FH等23种标志物；结合荧光原位杂交（FISH）分析MYCN扩增；采用Illumina平台进行NGS测序（覆盖571个癌症相关基因）；利用DNA甲基化芯片（EPIC/450K）进行表观遗传学分类；并整合临床影像数据进行全面评估。

Case 1
27岁男性患者的丘脑病变经甲基化分析确认为高级别星形细胞瘤伴毛状特征（HGAP）。该病例显示ATRX/NF1基因突变和CDKN2A纯合缺失，但保留FH表达。尽管接受放化疗，患者24个月后死亡。这一发现证实HGAP可发生于幕上区域，且ATRX缺失率仅58.5%，凸显甲基化分析的决定性诊断价值。

Case 2
29岁男性IDH2 R172S突变型星形细胞瘤患者在复发时出现恶性转化，丢失IDH2突变但保留原始ATRX/TP53突变，并新增MYCN高倍扩增。甲基化谱仍归类为"IDH突变型星形细胞瘤伴原始神经元成分"，该亚型以MYCN扩增和RB1缺失为特征，预后显著差于经典IDH突变型肿瘤。

Case 3
74岁男性患者的三脑室肿瘤最初误诊为胶质母细胞瘤，后经FH免疫组化发现表达缺失，NGS证实FH突变。表观遗传学特征与IDH突变型星形细胞瘤高度相似（校准分数0.65），成为文献报道的第三例FH突变型"IDH突变模拟"胶质瘤，患者生存期超56个月。

Case 4
38岁女性左颞顶叶病变经甲基化分析确认为IDH野生型胶质母细胞瘤（间充质型），存在ATRX突变和CDKN2A缺失，但保留FH表达。该病例证实ATRX缺失在IDH野生型胶质母细胞瘤中罕见（约4.5%），需警惕误诊可能。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，首次系统论证了ATRX缺失在非典型胶质瘤中的诊断边界，将FH突变型胶质瘤和HGAP纳入鉴别诊断谱系；其次，揭示了IDH突变型星形细胞瘤恶性转化时可能出现IDH突变丢失但保留表观遗传特征的特殊现象；最后，建立FH免疫组化作为"IDH突变模拟"胶质瘤的筛查工具。这些发现促使2021年WHO分类在实践中需要更灵活的分子诊断框架。

特别值得注意的是，研究强调在成人胶质瘤诊断中，ATRX缺失不应简单等同于IDH突变型星形细胞瘤。当遇到此类特殊病例时，必须结合DNA甲基化分析（尤其是DKFZ v12.8和Bethesda v2.0分类器）、FH免疫组化和MYCN FISH检测等多维手段，才能实现精准诊断。这种整合诊断策略将显著减少误诊风险，为患者提供更精确的治疗选择和预后评估。