多组学与孟德尔随机化揭示STX4作为儿童哮喘表观遗传调控与免疫细胞的关键枢纽

本研究通过整合多组学数据和孟德尔随机化(MR)分析，系统鉴定出STX4基因作为儿童哮喘的关键调控因子。研究人员发现STX4通过CD4+ /CD8+ T细胞亚群介导哮喘风险，并证实其表达受DNA甲基化(cg06233904/cg08893833)调控。该发现为儿童哮喘的精准治疗提供了新靶点。

　　

儿童哮喘作为全球高发的慢性呼吸道疾病，其发病机制始终是医学界的重大挑战。尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出多个易感位点，但约90%的变异位于非编码区，使得功能解析举步维艰。更棘手的是，传统研究难以区分基因表达与疾病风险的因果关系，这严重阻碍了精准治疗靶点的发现。

苏州市吴江区儿童医院的研究团队在《Clinical Epigenetics》发表突破性研究，通过创新性地整合基因组、表观组和蛋白组数据，结合孟德尔随机化(MR)和共定位分析，首次系统揭示了STX4(Syntaxin-4)基因在儿童哮喘中的核心作用。研究发现STX4不仅通过调节CD4⁺
和CD8⁺
T细胞亚群影响哮喘发病，其表达还受特定CpG位点甲基化调控，构建了"甲基化-STX4-免疫细胞-哮喘"的完整致病轴。这项研究为儿童哮喘的分子机制提供了全新见解，并为开发靶向治疗策略奠定了理论基础。

研究采用三大关键技术：1)基于eQTLGen联盟31,684例欧洲人群数据的表达数量性状位点(cis-eQTL)分析；2)整合UKB-PPP和deCODE数据库的蛋白质数量性状位点(pQTL)验证；3)通过芬兰FinnGen队列(7,537病例/238,922对照)进行两样本孟德尔随机化(MR)和共定位分析。免疫机制解析采用撒丁岛3,757人群的731种免疫细胞特征数据。

【MR和SMR定位儿童哮喘因果基因】
通过严格筛选19,000余个基因，研究首先鉴定出49个与儿童哮喘显著相关的候选基因。经SMR(基于摘要数据的孟德尔随机化)和HEIDI检验后，20个基因显示出稳健关联，其中STX4风险效应最强(OR=1.271，P=1.78×10^-6
)。

【deCODE和UKB-PPP验证STX4作用】
在蛋白质水平验证中，STX4在deCODE数据集显示显著正相关(OR=1.504，P=0.024)，而HADH和TPSAB1呈保护效应。共定位分析进一步确认STX4与哮喘共享因果变异(PPH4=0.913)，遗传相关性分析(LDSC)显示显著关联(rg=0.461，P=0.0069)。

【STX4的表观遗传调控机制】
研究发现cg06233904和cg08893833两个CpG位点的甲基化可抑制STX4表达(β₁
=-1.963和-1.580)，进而降低哮喘风险。中介分析显示STX4介导了90.8%-90.9%的甲基化保护效应。

【免疫细胞中介效应】
STX4通过调节终末分化(TD)CD4⁺
T细胞(中介比例24.5%)、效应记忆(EM)CD8⁺
T细胞(14.1%)等亚群影响哮喘发病，揭示了其免疫调控的具体路径。

【临床转化价值评估】
表型广泛关联研究(PheWAS)证实STX4靶向治疗的潜在安全性，其与其它复杂疾病无显著关联。亚型分析显示STX4主要驱动过敏性(OR=1.119)和嗜酸性哮喘(OR=1.202)，提示其在Th2型炎症中的特异性作用。

这项研究通过多组学整合策略，首次确立STX4作为儿童哮喘的关键遗传枢纽。其创新性体现在：1)构建了从DNA甲基化到免疫细胞功能的完整调控网络；2)发现STX4通过Rab11a⁺
内体与KCa3.1钾通道调控T细胞活化的新机制；3)为开发针对特定哮喘亚型的精准疗法提供分子靶点。值得注意的是，STX4在胰岛素分泌中的已知功能提示其靶向干预可能影响代谢平衡，这为未来药物设计提供了重要考量。该研究成果不仅深化了对哮喘异质性的认识，更为表观遗传调控与免疫代谢交互研究开辟了新方向。