纳米磁导航光合微藻系统通过多模态协同治疗重塑膀胱癌免疫微环境

本研究针对膀胱癌缺氧微环境(TME)和免疫抑制难题，开发了具有磁导航功能的Chlorella(CHL)-glycol chitosan(GCS)-iron oxide(IO)纳米颗粒(NPs)。该系统整合光合产氧(PST)、光热治疗(PTT)和铁死亡(ferroptosis)，通过持续改善缺氧、下调PD-L1表达和促进M1型巨噬细胞极化，显著抑制肿瘤生长并激活抗肿瘤免疫。该研究为实体瘤治疗提供了新型多模态协同治疗策略，发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　

膀胱癌作为常见的泌尿系统恶性肿瘤，其治疗面临两大核心挑战：实体瘤特有的缺氧微环境(TME)会削弱传统疗法的效果，而免疫抑制状态则使肿瘤能够逃避免疫系统的监视。目前临床上90%的治疗失败源于这种双重抵抗机制，迫使医生不得不增加药物剂量，却导致严重的全身毒性。更棘手的是，缺氧会激活缺氧诱导因子(HIF-1α)，促进血管生成并诱导M2型巨噬细胞极化，形成恶性循环。面对这一困境，台北医学大学的研究团队独辟蹊径，从自然界中寻找解决方案——他们将目光投向了地球上最早的光合生物之一：小球藻(Chlorella, CHL)。

这项发表于《Journal of Nanobiotechnology》的创新研究，创造性地将光合微藻与纳米技术相结合，构建了一种名为CHL-GCS-IO NPs的"纳米藻类机器人"系统。该系统核心由三部分组成：具有超顺磁性的氧化铁纳米颗粒(IO NPs)提供磁导航功能，乙二醇壳聚糖(GCS)基质确保生物相容性，而CHL则作为天然的"微型氧气工厂"。当这个复合系统在外部磁场引导下精准抵达肿瘤部位后，660 nm光照射可激活CHL的光合作用持续产氧，逆转TME缺氧状态；同时808 nm激光则激发IO NPs产生局部高温(>50°C)实施光热治疗(PTT)。更巧妙的是，IO NPs还能通过Fenton反应诱导铁死亡(ferroptosis)，形成多管齐下的治疗攻势。

研究团队采用了多项关键技术：通过共沉淀法合成GCS-IO NPs并表征其超顺磁性；将CHL与GCS-IO NPs共轭构建磁导航系统；利用DHE荧光探针和氧电极定量检测光合产氧效率；建立MB49膀胱癌小鼠模型评估体内治疗效果；采用免疫荧光技术分析HIF-1α、PD-L1等关键标志物的表达变化。这些方法系统性地验证了该平台的诊疗一体化潜力。

【Formulation and characterization of GCS-IO NPs】
透射电镜(TEM)显示GCS包覆的IO NPs呈均匀球形分布，平均流体力学直径<500 nm。超导量子干涉仪(SQUID)证实其超顺磁性，饱和磁化强度达45 emu/g。在808 nm激光(2.45 W/cm²
)照射下，5分钟内温度升高20°C，光热转换效率显著。

【Formulation and characterization of CHL-GCS-IO NPs】
扫描电镜(SEM)显示CHL表面成功负载GCS-IO NPs，铁元素含量从0.11%提升至2.17%。660 nm光照10分钟后，CHL-GCS-IO NPs组的溶解氧浓度是对照组的2.3倍(p<0.0001)，证实其卓越的光合产氧能力。磁共振成像(MRI)显示其具有优异的T₂
加权对比效果。

【In vitro biochemical assays】
体外实验显示，在660+808 nm双光照射下，CHL-GCS-IO NPs对MB49癌细胞的杀伤率达70%，显著高于单一治疗组(p<0.0001)。普鲁士蓝染色证实铁死亡发生，同时DCFH-DA检测显示活性氧(ROS)水平提升4.8倍。

【Polarization of macrophages】
免疫荧光显示，经CHL-GCS-IO NPs处理的RAW264.7巨噬细胞中，促炎标志物CD86(M1型)表达量增加3.2倍，而抑炎标志物CD206(M2型)下降78%(p<0.0001)，成功逆转了免疫抑制微环境。

【Tumor model and antitumoral efficacy tests】
在MB49膀胱癌小鼠模型中，磁靶向引导的CHL-GCS-IO NPs联合双光照射治疗14天后，肿瘤体积缩小82%，显著优于对照组(p<0.0001)。免疫组化显示治疗组HIF-1α表达近乎消失，证实缺氧显著改善。

【Immunomodulatory effects】
关键发现是CHL-GCS-IO NPs能同时调控多种免疫细胞：使细胞毒性T细胞(CD8⁺
)浸润增加5.1倍，自然杀伤细胞(CD49b⁺
)活性提升3.7倍，树突细胞(CD11c⁺
)活化程度提高4.3倍(p<0.0001)。更重要的是，免疫检查点PD-L1表达下降76%，为联合免疫治疗奠定基础。

这项研究的多重突破在于：首创将光合生物与磁导航纳米系统结合，实现TME的"自我供氧"；通过铁死亡、PTT和PST三模态协同，克服单一疗法局限；首次证实微藻系统可同时调控先天/适应性免疫。临床转化前景广阔，特别是对原位膀胱癌的灌注治疗具有独特优势。未来通过优化给药方式和光照参数，这种"绿色纳米机器人"有望成为对抗实体瘤的新型武器，其模块化设计更为其他癌症治疗提供新思路。正如研究者强调的，这种仿生策略不仅解决了缺氧难题，更重要的是重塑了肿瘤免疫微环境，为癌症治疗开辟了"以自然之道对抗肿瘤"的新范式。