黄芪甲苷IV通过调控FOXM1去泛素化改善高糖诱导的滋养层细胞损伤

本研究针对妊娠期糖尿病(GDM)引发的滋养层细胞损伤问题，通过探讨黄芪甲苷IV(Ast IV)对高糖(HG)环境下人绒毛膜滋养层细胞(HTR-8/SVneo)的保护机制，发现Ast IV通过抑制FOXM1泛素化稳定其表达，从而缓解氧化应激和铁死亡。该研究为GDM治疗提供了新靶点，发表于《Hereditas》。

　　

研究背景与意义
妊娠期糖尿病(GDM)是孕期常见的代谢并发症，可导致母婴多种不良结局。尽管其危害已被广泛认知，但针对GDM的治疗靶点研究仍显不足。滋养层细胞作为胎盘功能的核心执行者，其在高糖环境下的损伤机制与GDM进展密切相关。传统中药黄芪的活性成分黄芪甲苷IV(Ast IV)具有抗糖尿病和抗氧化特性，但其对GDM相关滋养层细胞保护作用的具体机制尚未阐明。

研究团队与方法
国内研究人员以人绒毛膜滋养层细胞系HTR-8/SVneo为模型，通过以下关键技术展开研究：(1)CCK8法检测细胞活力；(2)LDH、MDA和ROS试剂盒评估氧化应激；(3)铁含量检测和Western blot分析铁死亡标志物(GPX4、SLC7A11、FTH1、ALOX12)；(4)qRT-PCR和Western blot检测FOXM1表达；(5)环己酰亚胺(CHX)实验和免疫共沉淀分析FOXM1蛋白稳定性及泛素化水平；(6)过表达/敲低FOXM1验证其功能。

研究结果

1. Ast IV缓解高糖诱导的滋养层细胞损伤
   高糖(25 mM)显著抑制HTR-8/SVneo细胞增殖并升高LDH、MDA和ROS水平，而Ast IV以剂量依赖性方式逆转这些效应（图1）。

1. Ast IV抑制高糖诱导的铁死亡
   高糖环境显著增加细胞内铁含量并下调GPX4、SLC7A11和FTH1表达，同时上调促铁死亡蛋白ALOX12。Ast IV通过调控这些关键分子抑制铁死亡进程（图2）。

1. FOXM1是Ast IV作用的关键靶点
   高糖通过泛素-蛋白酶体途径促进FOXM1降解，而Ast IV通过减少FOXM1泛素化（图3D）增强其蛋白稳定性（图3C）。过表达FOXM1模拟了Ast IV的保护作用，而敲低FOXM1则削弱Ast IV效应（图4-5），证实FOXM1是Ast IV调控下游信号的核心介质。

结论与展望
该研究首次揭示Ast IV通过FOXM1去泛素化途径缓解高糖诱导的滋养层细胞损伤，为GDM治疗提供了新策略。未来研究可进一步探索：(1)参与FOXM1泛素化的特定E3连接酶和去泛素化酶；(2)FOXM1下游靶基因（如VEGF、CCNB1）在GDM胎盘功能障碍中的作用；(3)Ast IV在动物模型中的转化应用价值。这一发现不仅拓展了中药活性成分的分子机制认知，也为代谢性疾病中的蛋白质翻译后修饰研究提供了新视角。