N-(4-苯甲酰苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺通过调节IL-38和IL-1β表达改善高脂血症大鼠炎症反应的机制研究

本研究针对高脂血症诱发的动脉粥样硬化(AS)炎症难题，探究了新型呋喃甲酰胺衍生物NF4BP、NF3BP和NF4AP对炎症标志物的调控作用。通过Triton WR-1339诱导的急性高脂血症大鼠模型，发现NF4BP可显著上调抗炎因子IL-38(42倍)并下调促炎因子IL-1β、TNF-α等，其效果优于对照药物非诺贝特。研究为开发兼具降脂与抗炎作用的新型心血管药物提供了实验依据。

　　

研究背景与意义
心血管疾病(CVDs)长期占据全球死亡原因首位，其中动脉粥样硬化(AS)是主要病理基础。当血液中低密度脂蛋白(LDL)过量时，会氧化形成oxLDL，触发巨噬细胞吞噬并释放IL-6、TNF-α等促炎因子，进而促进血管内皮表达VCAM-1/ICAM-1等黏附分子，形成恶性炎症循环。虽然现有药物如非诺贝特可调节血脂，但兼具显著抗AS炎症作用的药物仍稀缺。

约旦Al-Zaytoonah大学的研究团队聚焦IL-38（新型抗炎因子）与IL-1β（促炎核心因子）的平衡调控，设计合成三种呋喃甲酰胺衍生物NF4BP、NF3BP和NF4AP。通过Triton WR-1339诱导的急性高脂血症大鼠模型，首次揭示这些化合物通过PPAR-α通路实现降脂的同时，能特异性调控炎症网络关键节点。研究成果发表于《Lipids in Health and Disease》，为开发"降脂-抗炎"双功能药物提供了新思路。

关键技术方法

1. 动物模型：36只Wistar大鼠分为6组（正常对照、高脂模型对照、非诺贝特及三种化合物治疗组），通过腹腔注射Triton WR-1339建立急性高脂血症模型
2. 基因表达分析：采用RT-PCR检测肝脏（CRP、TNF-α）、心脏（IL-38）及血管内皮（IL-1β、CXCL-16等）组织mRNA水平
3. 生物信息学：STRING 11.5数据库构建蛋白互作网络，分析IL-1β等核心节点的调控关系

研究结果
脂质代谢调控
化合物NF3BP表现最优，显著降低总胆固醇(TC)和LDL水平（P=0.0222），而NF4BP对甘油三酯(TG)的降低效果最显著（图2）。所有化合物均意外降低高密度脂蛋白(HDL)，提示需优化分子结构。

炎症标志物调控
核心发现1：IL-1β枢纽作用
三种化合物均显著抑制IL-1β表达（6-7倍下调），STRING分析显示IL-1β与TNF-α、CXCL-16等形成紧密互作网络（图5），证实其作为炎症级联反应核心靶点的地位。

突破性发现：IL-38的强效激活
NF4BP使心脏组织IL-38表达上调42倍（P=0.034），远超非诺贝特效果（图4D）。IL-38通过竞争性结合IL-1R受体阻断NF-κB信号通路，这可能是其抗AS的关键机制。

组织特异性调控

• 肝脏：NF4AP选择性下调CRP达3倍（P=0.0106）
• 血管内皮：NF3BP/NF4AP显著抑制ICAM-1（P<0.01），但所有化合物对VCAM-1无影响，提示黏附分子调控存在选择性（图4H）

结论与展望
该研究首次阐明呋喃甲酰胺衍生物通过"降脂-抗炎"双途径发挥心血管保护作用：① 通过PPAR-α通路降低TG/LDL；② 特异性上调IL-38并抑制IL-1β，打破AS炎症恶性循环。其中NF4BP因能同时实现IL-38的强效激活（42倍）和IL-1β的显著抑制（6倍），最具开发潜力。

局限性在于急性模型与慢性AS的病理差异，未来需在ApoE^-/-
等慢性模型验证。研究为开发靶向IL-38/IL-1β轴的新型抗AS药物提供了先导化合物，也为理解脂代谢与炎症的交互机制提供了新视角。