综述：纳米材料与细菌协同效应在肿瘤治疗中的应用进展

这篇综述系统阐述了纳米材料（NPs）与工程菌（如大肠杆菌Nissle 1917、减毒沙门氏菌）在肿瘤治疗中的协同机制，重点探讨了合成生物学驱动的细菌改造（如自杀开关、逻辑门控系统）与纳米技术（如磁性纳米颗粒MNPs、金纳米棒AuNRs）的交叉融合如何克服肿瘤微环境（TME）的缺氧和免疫抑制特性，为多模态联合治疗（光热PTT/光动力PDT/免疫治疗）提供新策略。

　　

纳米材料与细菌协同效应在肿瘤治疗中的应用

引言

恶性肿瘤的缺氧和免疫抑制微环境（TME）是治疗难点。传统疗法（手术/放化疗）面临局限性，而细菌疗法凭借其天然趋化性和免疫激活能力成为研究热点。然而，细菌的毒性、稳定性及基因电路可控性仍是临床转化瓶颈。纳米材料的兴起为细菌疗法提供了互补性解决方案，两者协同可增强药物靶向性、调控TME并激活系统性免疫应答。

细菌介导的肿瘤治疗

TME调控机制
厌氧菌（如减毒沙门氏菌VNP20009）能特异性定植肿瘤缺氧区域，消耗乳酸等代谢物，同时分泌细胞因子（如IFN-γ）招募树突细胞（DCs）和CD8⁺
T细胞。例如，大肠杆菌Nissle 1917（ECN）通过基因编辑删除毒力基因msbB后，安全性显著提升。

合成生物学驱动改造
逻辑门控系统（如缺氧-乳酸双感应AND门）实现了肿瘤特异性基因表达；自杀开关（如热敏启动子控制裂解蛋白）可在治疗后清除细菌。减毒沙门氏菌YB1通过厌氧启动子PpepT调控必需基因asd，使凋亡率在缺氧条件下提高3倍。

纳米材料介导的肿瘤治疗

功能特性

• 磁性纳米颗粒（MNPs）：在交变磁场（AMF）下实现深部肿瘤热疗（42-46℃）。
• 金纳米颗粒（AuNPs）：表面等离子共振效应将近红外光（NIR）转化为热能，诱导肿瘤细胞焦亡。
• 碳量子点（CDs）：兼具光敏剂和药物载体功能，通过π-π堆叠封装化疗药物。

治疗策略
脂质体（如cGAMP/DOX共载系统）通过EPR效应富集于肿瘤，激活STING通路促进IFN-1分泌；半导体聚合物纳米颗粒（SPNs）通过PTT/PDT诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。

协同效应与生物杂化系统

纳米增强细菌疗法

• 外膜囊泡（OMVs）毒性调控：ECN分泌的OMV_Mel
  @CaP在酸性TME中释放黑色素，联合光热效应促进M1型巨噬细胞极化。
• 基因表达精准控制：Fe₃
  O₄
  @脂质纳米复合物修饰的AMF-Bac菌可通过磁热效应触发药物释放。

细菌增强纳米疗法

• 细菌代谢产物（如H₂
  S）催化Cu₂
  O@△St产生ROS，增强化学动力学治疗（CDT）。
• 双歧杆菌搭载氯e6纳米颗粒（Ce6 NPs）实现声动力/光动力协同治疗。

生物杂化系统案例

• ECN-Dox-Au：金纳米棒（AuNRs）与ECN共轭，NIR照射下穿透深层肿瘤，完全消退率达53天无复发。
• 链霉亲和素-生物素系统：实现纳米脂质体与细菌的高效结合，磁控靶向性提升3倍。

挑战与展望

尽管细菌-纳米杂化系统在临床前研究中展现出显著优势（如肿瘤完全消退、转移抑制），但仍面临以下挑战：

1. 基因电路在体内的长期稳定性；
2. 纳米材料生物相容性及批次均一性；
3. 免疫毒性风险（如细胞因子风暴）。
   未来需结合类器官模型和人工智能优化设计，推动个体化治疗。