GM-CSF通过调控传统树突状细胞功能促进HLA-B27转基因大鼠脊柱关节炎发展的机制研究

本研究针对脊柱关节炎(SpA)发病机制中HLA-B27与树突状细胞(DC)功能异常的关联问题，通过HLA-B27转基因大鼠模型，揭示了GM-CSF通过差异调控cDC1(传统树突状细胞1型)和cDC2亚群功能促进SpA发展的双刃剑作用。研究发现GM-CSF可增强cDC2促炎功能，同时因HLA-B27表达导致cDC1耐受性功能缺陷，为SpA治疗靶点选择提供了新视角。

　　

脊柱关节炎(SpA)是一种困扰全球0.2%-1.6%人口的慢性炎症性疾病，其发病与HLA-B27基因存在强关联性已发现50余年。尽管HLA-B27转基因大鼠能重现人类SpA特征，但具体分子机制仍如迷雾重重。近年研究发现，树突状细胞(DC)和CD4⁺
T细胞在SpA发病中不可或缺，而血清GM-CSF水平升高更暗示其可能参与疾病进程。然而GM-CSF在SpA中究竟扮演何种角色？其如何影响不同DC亚群功能？这些关键问题亟待解答。

法国Versailles-Saint-Quentin大学的研究团队在《Arthritis Research》发表的研究中，利用HLA-B27/hβ2m双转基因大鼠模型，首次系统揭示了GM-CSF通过差异调控cDC1和cDC2功能促进SpA发展的分子机制。研究发现，GM-CSF在增强cDC2促炎功能的同时，却因HLA-B27表达导致cDC1耐受性功能缺陷，这种"双刃剑"效应为理解SpA发病机制提供了新视角。

研究采用流式分选技术分离大鼠脾脏cDC1(XCR1⁺
CD103⁺
CD4^-
)和cDC2(CD103⁺
CD4⁺
)亚群，通过GM-CSF体外刺激后与naive CD4⁺
T细胞共培养。结合RNA测序分析，揭示了HLA-B27表达对DC功能的特异性影响。实验样本包括3周龄(发病前)和6月龄(已发病)转基因大鼠，并设置非转基因(NTG)和HLA-B7转基因大鼠作为对照。

GM-CSF-primed cDC2驱动炎症反应
研究发现GM-CSF处理显著增强cDC2诱导CD4⁺
T细胞增殖能力，且HLA-B27⁺
cDC2诱导的T细胞TNF产生量显著高于对照组。RNA测序显示这些cDC2高表达Il23a、Il6及CXC趋化因子家族基因，与Th17细胞分化密切相关的炎症网络被异常激活。

HLA-B27破坏cDC1耐受性功能
与cDC2不同，XCR1⁺
cDC1的CD80/CD86表达在GM-CSF刺激后显著低于对照组，且诱导T细胞增殖能力严重受损。值得注意的是，这种缺陷在3周龄尚未发病的转基因大鼠中已然存在，提示是HLA-B27的直接效应而非继发于炎症环境。转录组分析发现cDC1中内质网应激(UPR)相关基因(Hspa5、Hsp90b1等)显著上调，同时伴随细胞粘附和激活调控通路的广泛紊乱。

共享的ER应激特征
两种DC亚群共同表现出强烈的内质网应激反应，涉及Pdia6、Hyou1等基因的异常激活。这种蛋白折叠压力可能源于HLA-B27分子本身的错误折叠特性，为理解HLA-B27致病机制提供了新线索。

该研究突破性地揭示了GM-CSF在SpA中的双重作用：一方面通过增强cDC2的促炎功能驱动疾病发展，另一方面因HLA-B27表达导致cDC1耐受性功能缺陷。这种免疫平衡的打破可能解释为何GM-CSF靶向治疗临床试验效果不佳——单纯抑制可能同时削弱其维持免疫耐受的作用。研究发现cDC1功能异常早在疾病发生前就已存在，提示其可能是SpA发生的"始动因素"，而肠道cDC1功能缺陷导致的微生物群耐受失衡可能是SpA肠道炎症的诱因。这些发现为开发针对特定DC亚群的精准治疗策略提供了理论依据。