综述：肥胖相关心血管疾病中血管周围脂肪组织来源的Chemerin的血管效应

这篇综述系统阐述了PVAT（血管周围脂肪组织）在肥胖相关心血管疾病中的关键作用，特别聚焦于脂肪因子Chemerin通过CMKLR1/GPR1受体调控血管张力、炎症和重塑的机制。文章创新性提出PVAT来源的Chemerin比肝脏来源的Chemerin对高血压贡献更大，并详细解析了其通过抑制eNOS（内皮型一氧化氮合酶）、促进氧化应激和血管平滑肌细胞（VSMC）增殖导致血管功能障碍的分子通路，为靶向治疗肥胖相关血管疾病提供了新思路。

　　

PVAT：血管的“第四层”动态调控者
血管周围脂肪组织（PVAT）作为紧贴血管壁的代谢活跃组织，已从单纯的结构支撑“进化”为重要的内分泌器官。健康状态下PVAT通过分泌血管舒张因子（如NO、H₂
S）发挥抗收缩和抗炎作用；而在肥胖环境中，PVAT则转向促炎和促纤维化表型，成为血管功能障碍的“帮凶”。

Chemerin：PVAT中的多面手
脂肪因子Chemerin（由RARRES2基因编码）通过C端蛋白水解加工形成活性异构体（如chemerin-157）。虽然肝脏是循环Chemerin的主要来源，但PVAT局部产生的Chemerin因其与血管壁的“零距离”接触而更具病理意义。研究显示，PVAT中Chemerin表达量是血管壁的3倍，而其受体CMKLR1在血管平滑肌层富集，这种“供需关系”构成了旁分泌调控的基础。

血管效应的三重奏

1. 内皮细胞：Chemerin通过CMKLR1激活ERK1/2和p38 MAPK通路，刺激MMP-2/9分泌促进血管新生；同时抑制eNOS活性，导致NO/cGMP信号减弱和超氧化物（O₂
   ^-
   ）积累。
2. 平滑肌细胞：Chemerin-9（CMKLR1激动剂）诱导钙依赖性血管收缩，并通过NADPH氧化酶-ROS-MAPK轴驱动VSMC增殖迁移。
3. PVAT自身：Chemerin抑制棕色脂肪标志物UCP1表达，促进脂肪组织巨噬细胞浸润，形成“炎症-代谢”恶性循环。

肥胖中的恶性转化
临床数据显示，肥胖患者血清Chemerin水平与BMI、动脉僵硬度正相关。动物实验中，高脂饮食使大鼠PVAT的Chemerin表达增加2倍，而全敲除Chemerin可使肥胖高血压大鼠平均动脉压降低29 mmHg。值得注意的是，肝特异性敲除仅降压6 mmHg，印证了PVAT来源Chemerin的主导地位。

性别差异与治疗曙光
雌性大鼠基础Chemerin水平低于雄性，但卵巢切除后表达上升，提示雌激素的抑制作用。靶向策略包括：

• CCX832（CMKLR1拮抗剂）可阻断Chemerin诱导的血管收缩
• 活性Chemerin-9通过抑制TNF-α减轻动脉粥样硬化
• 反义寡核苷酸（ASO）特异性敲低PVAT的Chemerin mRNA

未解之谜与未来方向
PVAT adipocyte的发育起源（SM22α⁺
vs Myf5⁺
谱系）尚未明确，不同血管床（胸主动脉BAT样 vs 肠系膜动脉WAT样）的Chemerin异构体谱也有待解析。建立PVAT特异性基因编辑模型将是揭示其时空调控机制的关键。