天然VDR激动剂Senkyunolide I通过重编程脂肪酸代谢抑制肝星状细胞活化和肝纤维化的机制研究

本研究针对肝纤维化治疗中代谢调控靶点缺失问题，发现维生素D受体(VDR)通过调控脂肪酸合成酶(FASN)、肉毒碱棕榈酰转移酶1A(CPT1A)等关键代谢酶，成为抑制肝星状细胞(HSCs)活化的核心靶点。研究人员证实天然化合物Senkyunolide I(SI)作为新型VDR激动剂，可逆转TGF-β1/Smad3通路介导的脂质沉积和胶原沉积，为肝纤维化治疗提供无高钙血症风险的代谢干预策略。

　　

肝纤维化作为慢性肝病发展的关键病理过程，其五年生存率不足30%，现有抗病毒药物存在肝肾毒性等严重副作用。肝星状细胞(HSCs)活化是肝纤维化的核心机制，伴随脂肪酸代谢异常——脂质合成酶(FASN、ACC1、ACLY)上调和β-氧化限速酶CPT1A抑制形成"脂质-纤维化"恶性循环。虽然维生素D受体(VDR)被报道参与脂代谢调控，但其在HSCs活化中的具体机制尚未阐明。

杭州医学院等单位的研究人员通过构建VDR基因敲除小鼠和CCl₄
诱导的肝纤维化模型，结合分子生物学技术，首次揭示VDR通过双重调控脂肪酸合成与分解代谢抑制HSCs活化的分子机制。研究发现：1) VDR缺失通过上调TGF-β1/p-Smad3促进纤维化标志物(α-SMA、COL1A1)表达；2) VDR作为脂肪酸代谢的转录协调者，调控FASN、SCD1等脂质合成酶和CPT1A的平衡；3) 从川芎中分离的天然化合物Senkyunolide I(SI)通过特异性结合VDR配体结合域，在不引起高钙血症的前提下逆转代谢异常和纤维化进程。该研究发表于《Chinese Medicine》，为肝纤维化治疗提供了新的代谢干预靶点和天然先导化合物。

关键技术方法包括：1) VDR^-/-
小鼠模型构建与CCl₄
诱导的肝纤维化模型；2) 分子对接和细胞热转移实验(CETSA)验证SI与VDR的直接结合；3) 免疫组化/Western blot分析纤维化标志物和代谢酶表达；4) 尼罗红染色定量HSCs脂质沉积；5) siRNA介导的VDR基因沉默验证通路依赖性。

VDR缺失加剧小鼠肝纤维化和脂肪酸代谢紊乱
基因分析显示VDR^-/-
小鼠肝脏中α-SMA、COL1A1 mRNA水平升高2-3倍，伴随FASN、SCD1等脂质合成酶显著上调而CPT1A下调。血清ALT/AST水平升高证实VDR缺失加重肝损伤，Western blot显示TGF-β1/p-Smad3通路激活是核心机制。

VDR激活逆转TGF-β1诱导的HSCs代谢失调
在TGF-β1刺激的HSCs中，活性维生素D(calcitriol)剂量依赖性地恢复VDR表达，使α-SMA、COL1A1 mRNA降低50%-70%，同时纠正FASN、ACLY等代谢酶异常表达，证实VDR具有双重代谢调控功能。

SI通过VDR相互作用抑制HSCs活化
分子 docking显示SI与VDR结合能为-7.0 kcal/mol，CETSA证实SI可增强VDR热稳定性(30-60℃)。100 μM SI处理使TGF-β1诱导的α-SMA蛋白表达降低65%，且呈剂量依赖性。

SI改善CCl₄
诱导的小鼠肝纤维化
动物实验显示100 mg/kg SI治疗使血清ALT、AST水平下降40%-50%，Masson染色显示胶原沉积减少60%。关键的是，SI未引起calc