综述：血小板在癌症与免疫治疗中的功能动态及治疗机遇

这篇综述系统阐述了血小板在肿瘤免疫微环境中的双重调控机制，揭示了其通过TGF-β、PD-L1等关键靶点介导免疫抑制（如NK细胞失活、T细胞耗竭），同时提出基于血小板膜纳米载体（PM）和工程化血小板（如CD154修饰）的新型免疫治疗策略，为克服肿瘤耐药性提供了转化方向。

　　

血小板在肿瘤发生发展中的多面角色

作为巨核细胞衍生的无核碎片，血小板远超出传统的止血功能，已成为肿瘤进展的关键推手。癌症患者常见的血小板增多症和高凝状态与不良预后显著相关。通过整合素αIIbβ₃
、P-选择素等表面分子，血小板直接黏附肿瘤细胞，驱动上皮-间质转化（EMT）并促进治疗抵抗。

促肿瘤增殖的“营养快递员”
肿瘤细胞释放ATP等激活因子招募血小板，后者通过释放TGF-β、VEGF、PDGF等生长因子加速肿瘤生长。尤为关键的是，血小板源性微颗粒（PMVs）能将致癌信号传递给肺癌细胞，上调cyclin D2表达。

血管生成的“工程师”
血小板是循环中VEGF的主要载体，其α颗粒富含促血管生成蛋白。在乳腺癌中，血小板通过VEGF-整合素协同信号诱导新生血管形成。而抗雌激素药物他莫昔芬可通过改变血小板活性抑制该过程。

转移的“护航舰队”
血小板通过TGF-β/NF-κB通路激活EMT转录因子Snail1，赋予肿瘤细胞侵袭性。进入循环后，血小板包裹CTC形成物理屏障，抵抗血流剪切力，并通过转移CD61等黏附分子协助远端定植。在转移前微环境，血小板分泌CXCL5/7招募粒细胞重塑生态位。

肿瘤免疫微环境中的“双面间谍”

免疫抑制的“帮凶”

• NK细胞屏蔽：血小板聚集物物理阻挡NK细胞识别CTC，并通过TGF-β下调NKG2D表达。RGS18激活HLA-E:CD94-NKG2A免疫检查点轴，而TIGIT/CD155通路则诱导NK细胞耗竭。
  
  
• TME重塑：血小板通过PGE2/STAT3上调肿瘤PD-L1，并转移PD-L1至自身膜表面抑制T细胞。TLT-1通过CD3ε损害CD8⁺
  T细胞功能，而PF4诱导CAF活化增加间质压力。

免疫激活的“意外盟友”
巨核细胞能将抗原提呈至MHC I类分子并传递给血小板。血小板表面CD154（CD40配体）通过激活DC和B细胞增强适应性免疫。在肝癌模型中，CD154⁺
血小板显著抑制肿瘤生长。

血小板重编程的治疗革命

传统抗血小板药物的新战场
阿司匹林通过抑制COX-1减少免疫抑制因子释放，与PD-1联用可增强T细胞浸润。低分子肝素（LMWH）能逆转TME机械屏障，提高CAR-T疗效。

仿生纳米技术的突破
血小板膜（PM）包裹的纳米颗粒利用P-选择素靶向肿瘤。装载R848的PM纳米粒通过TLR激动剂激活APC，而载PD-1抗体的PM-纳米粒在术后防止复发。

工程化血小板的智能设计
IL-2耦合血小板联合PD-1抑制在小鼠白血病模型中显著延长生存期。不对称脲酶修饰赋予血小板在泌尿肿瘤中自主导航能力，而tTF-RGD融合蛋白诱导肿瘤血管特异性血栓。

诊断领域的液态活检
血小板RNA谱可区分肺癌与良性炎症（AUC=0.887），而血小板PD-L1负荷比组织检测更能预测ICI响应。血小板-淋巴细胞比值（PLR）是便捷的预后指标。

挑战与展望

尽管血小板靶向治疗前景广阔，但需解决血小板储存活性下降、规模化生产等问题。选择性抑制肿瘤相关血小板（如GARP-TGFβ轴）而非全身性干预，将是平衡疗效与出血风险的关键。未来研究需明确血小板源性与基质源TGF-β的贡献差异，并通过多中心试验验证液态活检的临床价值。