基于微流控灌注平台与PK-PD模型联用的ClpP激动剂剂量优化研究

来自国际研究团队通过结合微流控灌注技术与药代动力学-药效学（PK-PD）建模，创新性地建立了动物替代性实验平台，用于优化线粒体酪蛋白水解蛋白酶P（ClpP）激动剂的给药策略。研究发现ClpP激动剂的抗肿瘤效果与其浓度超过激活阈值的持续时间和幅度显著相关，并通过小鼠异种移植实验验证了模型的预测能力，为癌症治疗中ClpP靶向药物的临床转化提供了新范式。

　　

线粒体酪蛋白水解蛋白酶P（Caseinolytic protease P, ClpP）激动剂这类小分子能通过破坏肿瘤代谢"断供"能量，其中imipridone类化合物ONC201已进入多癌种临床试验。有趣的是，小鼠实验显示单次给药的ONC201会引发持续药效，这种独特的PK-PD特性促使人类临床试验采用三周一次的给药方案。

为破解ClpP激动剂最佳暴露特征的谜题，科学家们搭建了革命性的研究平台——将微流控灌注系统与计算机PK-PD建模相结合。这个"芯片上的实验室"精准捕捉到关键规律：三阴性乳腺癌细胞的增殖抑制程度，直接取决于药物浓度超过ClpP激活阈值的"超阈值暴露时间"。更令人振奋的是，基于微流控数据构建的PK-PD模型，成功预测了小鼠移植瘤实验中ClpP激动剂的抗肿瘤效果。

这项研究不仅证实了微流控PK-PD平台的转化医学价值，更像是一把"分子量尺"，为ClpP靶向抗癌药物的剂量优化提供了精准标度。当传统动物实验遇上创新器官芯片技术，癌症治疗药物的开发或许正迎来"减少动物实验，增加预测精度"的新纪元。