综述：心脏肌球蛋白抑制剂Aficamten在肥厚型梗阻性心肌病中的疗效、安全性及未来方向

（编辑推荐）本综述系统评价了第二代心脏肌球蛋白抑制剂（CMI）Aficamten在肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）治疗中的突破性进展。通过抑制心肌过度收缩（LVOT-G降低50 mmHg，pVO2 提升1.8 ml/kg/min），该药物显著改善患者NYHA心功能分级与生活质量（KCCQ-CSS评分提高7分），且安全性优于传统疗法（β受体阻滞剂/CCB）。其靶向调节ATP酶活性的机制为HOCM精准治疗提供新范式。

　　

背景

肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）是一种由肌节蛋白基因突变引发的常染色体显性遗传病，发病率约1/500。其特征性左心室不对称肥厚导致左室流出道（LVOT）梗阻，70%患者伴随LVOT压力梯度升高，可引发心力衰竭、晕厥甚至心源性猝死。传统治疗药物如β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）虽能缓解症状，但存在耐受性差、疗效递减等局限。

当前治疗挑战

现有诊断标准依赖超声心动图检测左室壁厚度≥15 mm，灵敏度仅80%。药物疗法中，丙吡胺虽可降低LVOT梯度，但因其抗胆碱能副作用和QT间期延长风险应用受限。外科室间隔减容术（SRT）虽有效，但围术期死亡率达1-2%，且无法逆转疾病病理基础。

心脏肌球蛋白抑制剂革新

Aficamten作为第二代CMI，通过特异性结合心肌肌球蛋白ATP酶活性位点，延缓磷酸盐释放并稳定肌动蛋白结合位点，减少功能性肌球蛋白头端数量。这一机制可降低心肌收缩力，使LVOT梯度从基线下降50 mmHg（SEQUOIA-HCM试验），同时提升峰值摄氧量（pVO₂
）1.8 ml/kg/min（REDWOOD-HCM试验）。

临床证据

7项RCT（2022-2024）证实：

• 症状改善：58%患者NYHA分级提升≥1级，55%非梗阻型患者NT-proBNP水平下降56%
• 安全性：仅3.5%患者出现短暂LVEF<50%，无心力衰竭加重病例
• 协同治疗：与丙吡胺联用可使42%SRT适应症患者免于手术（FOREST-HCM试验）

未来方向

MAPLE-HCM试验正在评估Aficamten单药对比美托洛尔的疗效。其短半衰期（2天）和低CYP450相互作用特性优于同类药物Mavacamten，但需进一步验证其在非裔/亚裔人群中的普适性。随着成本优化，CMIs有望成为HOCM一线治疗选择，重塑临床实践指南。