肝动脉灌注化疗联合免疫检查点抑制剂和乐伐替尼治疗胆道癌的疗效与安全性研究

本研究针对胆道癌(BTC)预后差、现有治疗方案有限的临床难题，探索了肝动脉灌注化疗(HAIC)联合免疫检查点抑制剂(ICI)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)乐伐替尼的三联疗法。通过回顾性分析22例接受Gemox-HAIC+ICI+乐伐替尼治疗的BTC患者数据，结果显示客观缓解率(ORR)达72.7%，疾病控制率(DCR)达90.9%，中位无进展生存期(PFS)为6.1个月，中位总生存期(OS)为10.3个月，且安全性可控。该研究为BTC的联合治疗提供了新思路，具有重要临床转化价值。

　　

胆道癌(BTC)作为一类高度侵袭性的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌(ICC)、肝外胆管癌(ECC)和胆囊癌(GBC)，全球发病率不足1%，却因早期症状隐匿导致60-70%患者确诊时已失去手术机会。尽管吉西他滨联合顺铂(GemCis)或奥沙利铂(Gemox)的化疗方案成为标准治疗，但患者预后仍不理想，5年生存率不足10%。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的兴起为BTC治疗带来曙光，但单药疗效有限，亟需探索更有效的联合策略。

东南大学附属中大医院的研究团队创新性地将肝动脉灌注化疗(HAIC)这一局部治疗手段与系统性治疗的ICI和TKI相结合。HAIC通过动脉导管直接向肿瘤供血动脉灌注高浓度化疗药物，既能增强局部疗效又可减少全身毒性。而乐伐替尼作为多靶点TKI，可通过抑制血管生成改善肿瘤微环境，与ICI的免疫调节作用产生协同效应。这种"局部+系统"的三联模式已在肝癌治疗中显现优势，但在BTC领域尚缺乏充分证据。

研究人员采用回顾性队列研究设计，纳入2021年7月至2023年10月期间接受Gemox-HAIC（吉西他滨1000 mg/m²
+奥沙利铂85 mg/m²
）联合PD-1/PD-L1抑制剂及乐伐替尼（体重≥60 kg者12 mg/日，<60 kg者8 mg/日）治疗的22例BTC患者。通过电子病历系统收集临床资料，采用mRECIST标准评估疗效，记录不良事件(NCI-CTCAE v5.0)，并随访至28个月。关键分析指标包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

治疗反应
影像学评估显示，三联疗法实现72.7%的客观缓解率（16例部分缓解PR）和90.9%的疾病控制率（另4例疾病稳定SD），仅2例(9.1%)出现疾病进展PD。值得注意的是，作为二线治疗的患者与一线治疗者疗效相当(P>0.05)，且PD-1与PD-L1抑制剂组间无显著差异。

生存分析
中位随访7个月期间，患者中位PFS达6.1个月(95%CI 4.3-8.0)，12个月PFS率为26.0%；中位OS为10.3个月(95%CI 8.1-12.5)，12个月OS率达43.2%。亚组分析显示不同TNM分期、原发肿瘤类型(ICC/ECC/GBC)或ECOG评分患者的生存获益无统计学差异。

安全性特征
主要不良事件包括白细胞减少(22.7%)、血小板减少(22.7%)等血液学毒性，以及呕吐(9.1%)、乏力(4.5%)等非血液学反应。仅1例出现3-4级白细胞减少和1例3-4级血小板减少，其余均为1-2级，未发生治疗相关死亡。

这项研究首次系统评估了Gemox-HAIC联合ICI和乐伐替尼在BTC中的疗效与安全性。72.7%的ORR显著高于既往ICI单药(约10-20%)或ICI+TKI二联方案(30-40%)的报告数据，10.3个月的中位OS也优于传统化疗的8-11个月。特别值得注意的是，该方案对二线治疗患者同样有效，为化疗失败者提供了新选择。机制上，HAIC可能通过诱导免疫原性细胞死亡增强ICI疗效，而乐伐替尼可逆转肿瘤免疫抑制微环境，三者形成互补。

研究的局限性包括样本量较小和回顾性设计可能引入偏倚。未来需要更大规模的前瞻性研究验证该方案的优越性，并探索生物标志物指导的个体化治疗策略。发表于《World Journal of Surgical Oncology》的这项成果，为BTC的临床实践提供了重要循证依据，其"局部治疗+系统靶向+免疫调节"的创新思路也可拓展至其他消化道肿瘤的治疗探索。