雌激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌芳香化酶抑制剂耐药基因组图谱及ESR1相关基因标志物的发现

来自法国的研究人员针对晚期ER+/HER2-乳腺癌患者芳香化酶抑制剂(AI)获得性耐药的分子机制展开研究。通过SAFIRTOR临床试验(NCT02444390)，对65例AI耐药患者进行多组学分析，发现49%病例存在ESR1激活突变，鉴定出17个差异表达基因构成的预测标志物(灵敏度81.3%，特异度84.3%)，并揭示氧化磷酸化(OXPHOS)通路与依维莫司耐药显著相关(p=5.05×10-10 )，为临床耐药监测提供新靶点。

　　

这项研究深入解析了雌激素受体阳性(ER+)、HER2阴性晚期乳腺癌对芳香化酶抑制剂(AI)产生获得性耐药的分子特征。研究团队前瞻性纳入65例非甾体AI治疗失败后接受依西美坦(甾体AI)联合依维莫司治疗的患者，采用65基因panel测序(SAFIR02核心panel)、比较基因组杂交芯片和RNA测序技术，系统检测了单核苷酸变异(SNV)、拷贝数变异(CNV)及融合基因。

结果显示ESR1基因变异最为常见(49%，32/65)，主要为激活型错义突变，并首次发现2例ESR1融合事件。值得注意的是，这些变异与NF1或ERBB2变异存在共存现象。转录组分析揭示，ESR1变异肿瘤中雌激素信号通路显著激活(p<0.005)，并筛选出17个关键差异基因构成预测模型，其预测效能达81.3%灵敏度和84.3%特异性(p<0.0001)。更引人注目的是，研究团队发现氧化磷酸化(OXPHOS)通路基因在依维莫司耐药组显著富集(p=5.05×10^-10
)，基于16个OXPHOS相关基因构建的分子标签可有效区分治疗应答差异群体。这些发现为临床逆转内分泌治疗耐药提供了新型生物标志物和治疗靶点。