基底外侧杏仁核Drd1+ 和Drd2+ 神经元通过平行通路调控腹侧纹状体亚区负性情绪状态的机制研究

本研究揭示了基底外侧杏仁核(BLA)中表达多巴胺受体D1(Drd1+ )和D2(Drd2+ )的神经元通过两条平行通路分别投射至腹侧纹状体的不同亚区——伏隔核(NAc)和管状纹状体(TuS)，在调控先天性和习得性负性情绪状态中发挥关键作用。研究人员通过病毒示踪、脑片电生理记录、化学遗传学和光遗传学等技术，发现Drd1+ BLA→NAc和Drd2+ BLA→TuS通路分别通过激活和抑制调控恐惧学习和实时回避行为，为理解情绪障碍的神经环路机制提供了新视角。该成果发表于《Molecular Psychiatry》，对焦虑症等精神疾病的治疗靶点开发具有重要意义。

　　

情绪调控是大脑最复杂的功能之一，而基底外侧杏仁核(BLA)作为情绪处理的关键枢纽，其不同神经元亚群如何通过特定神经环路编码情绪信息一直是神经科学领域的核心问题。以往研究发现BLA包含多种遗传学上不同的兴奋性神经元，其中Ppp1r1b(编码DARPP-32蛋白)和Rspo2标记的两大类神经元在情绪调控中扮演重要角色。然而，对于Ppp1r1b神经元中表达多巴胺D1和D2受体的亚群(Drd1⁺
和Drd2⁺
)如何通过特定下游靶点调控情绪状态，特别是负性情绪反应，仍缺乏系统认识。

美国佛罗里达大学和宾夕法尼亚大学的研究团队在《Molecular Psychiatry》发表的研究，首次阐明了BLA中Drd1⁺
和Drd2⁺
神经元通过平行通路投射至腹侧纹状体不同亚区调控负性情绪状态的神经机制。研究采用Drd1-Cre和A2a-Cre转基因小鼠（后者标记Drd2⁺
神经元），结合病毒示踪、全细胞膜片钳记录、光遗传学实时位置偏好/回避测试和化学遗传学恐惧条件反射等技术，系统解析了这两条通路的解剖学基础、突触特性及行为学功能。

关键技术方法包括：(1)使用Cre依赖性病毒在特定神经元中表达报告基因或功能蛋白；(2)通过逆行和顺行病毒示踪技术绘制神经环路；(3)脑片电生理记录分析突触连接特性；(4)光遗传学实时位置偏好/回避测试评估先天情绪反应；(5)化学遗传学抑制结合巴甫洛夫恐惧学习范式评估习得性情绪行为；(6)呼吸频率和运动行为多模态记录分析恐惧反应。

Drd1⁺

和Drd2⁺
BLA神经元投射至腹侧纹状体亚区
研究发现Drd1⁺
和Drd2⁺
BLA神经元主要起源于基底核(BA)，广泛投射至腹侧纹状体的两个亚区：伏隔核(NAc)和管状纹状体(TuS)。通过顺行示踪发现，Drd1⁺
BLA神经元在NAc和TuS形成密集的突触联系，而Drd2⁺
神经元投射相对稀疏。有趣的是，约21%的Drd1⁺
和14%的Drd2⁺
BLA神经元通过轴突侧支同时投射到NAc和TuS，表明这两条通路既平行又存在一定交叉。

BLA神经元兴奋腹侧纹状体棘突投射神经元

脑片电生理记录显示，Drd1⁺
BLA神经元主要通过谷氨酸能单突触连接强烈激活Drd1⁺
TuS神经元，而Drd2⁺
BLA神经元则较弱地非选择性激活Drd1⁺
和Drd2⁺
TuS神经元。这种差异性的突触连接模式提示两条通路可能参与不同的行为调控。

通路特异性调控负性情绪状态

光遗传学激活实验表明，刺激Drd1⁺
BLA→NAc通路或Drd2⁺
BLA→TuS通路均能引起实时位置回避行为，而反向操作（分别刺激Drd2⁺
BLA→NAc或Drd1⁺
BLA→TuS）则无此效应。在巴甫洛夫恐惧学习中，化学遗传学抑制Drd1⁺
BLA→NAc或Drd2⁺
BLA→TuS通路显著减弱了恐惧相关的呼吸频率变化，但对运动僵直行为的影响存在通路差异——仅Drd2⁺
BLA→TuS通路抑制同时减弱了呼吸和运动反应。

这项研究建立了BLA调控情绪的"双通路-双靶点"模型：Drd1⁺
和Drd2⁺
BLA神经元通过平行但部分重叠的神经环路，分别以NAc和TuS为节点，以投射特异性方式调控负性情绪状态。这不仅深化了对情绪神经环路组织原则的理解，也为焦虑症等情绪障碍的精准干预提供了新靶点。特别是发现Drd2⁺
BLA→TuS通路同时调控自主神经（呼吸）和运动反应，可能为解释焦虑症中常见的多种生理症状共存现象提供了神经机制。研究还提示，针对不同BLA神经元亚群及其特定投射通路的干预，可能成为治疗情绪障碍的新策略。