内质网-线粒体接触位点是驱动铁死亡的关键磷脂过氧化热点

本研究揭示了内质网-线粒体接触位点(EMCSs)作为铁死亡(ferroptosis)过程中磷脂过氧化(PLox)的初始发生位点。通过超高分辨率活细胞成像和氧化磷脂组学分析，研究人员发现EMCSs富含多不饱和脂肪酸磷脂(PUFA-PLs)，其过氧化产物通过EMCSs向线粒体扩散，最终导致细胞死亡。该发现为癌症治疗提供了新靶点，特别是在三阴性乳腺癌(TNBC)治疗中具有重要应用价值。

　　

细胞死亡是生命科学领域永恒的研究主题，其中铁死亡(ferroptosis)作为一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡方式，近年来备受关注。这种细胞死亡的特征是细胞膜磷脂的过氧化损伤，但其具体的分子机制和亚细胞定位仍不清楚。特别是在癌症治疗领域，诱导铁死亡已成为潜在的治疗策略，但缺乏精确的分子靶点限制了其临床应用。

比利时鲁汶大学等机构的研究人员在《Nature Cell Biology》发表的研究，首次揭示了内质网-线粒体接触位点(ER-mitochondria contact sites, EMCSs)是铁死亡过程中磷脂过氧化(PLox)的初始发生位点。通过综合运用超高分辨率活细胞成像、氧化磷脂组学和基因编辑技术，研究人员发现EMCSs富含易被氧化的多不饱和脂肪酸磷脂(PUFA-PLs)，这些物质在铁死亡诱导剂作用下首先在EMCSs发生过氧化，随后扩散至线粒体，最终导致细胞死亡。这一发现不仅阐明了铁死亡的分子机制，还为癌症治疗提供了新的靶点。

研究采用了多项关键技术：超高分辨率活细胞成像追踪磷脂过氧化动态；氧化磷脂组学分析亚细胞组分；基因编辑构建PERK和MFN2敲除细胞系；人工合成EMCS间距调节系统；以及三阴性乳腺癌(TNBC)患者队列的转录组分析。

EMCSs在铁死亡过程中快速扩张
研究发现，使用铁死亡诱导剂RSL3处理后仅15分钟，EMCSs就从基础水平的15%扩张至30%。通过邻近连接实验(PLA)和透射电镜(TEM)证实，这种扩张伴随着ER与线粒体间距从20nm缩短至9nm。重要的是，这种扩张可被铁死亡抑制剂Fer-1阻断，表明是由磷脂过氧化直接驱动。

EMCSs是磷脂过氧化的起始位点
利用Bodipy C11和Liperfluo探针进行时空追踪发现，磷脂过氧化信号首先在EMCSs出现，5分钟后即显著增加，随后15-30分钟扩散至线粒体。氧化磷脂组学显示EMCSs富含易氧化的双多不饱和脂肪酸磷脂(di-PUFA-PLs)，特别是PE(40:8)。

调控EMCS间距影响铁死亡敏感性
通过构建PERK敲除细胞和人工间距调节系统(9xL spacer)，研究发现增加ER-线粒体间距可阻断磷脂过氧化信号传递，保护细胞免于铁死亡。相反，使用OMM-ER linker强制缩短间距则恢复铁死亡敏感性。

EMCSs决定TNBC亚型的铁死亡敏感性
分析TNBC患者队列发现，对铁死亡敏感的LAR亚型高表达EMCS相关基因，且EMCSs结构完整；而耐受亚型则EMCSs功能缺陷。通过基因编辑调节EMCSs可改变TNBC细胞的铁死亡敏感性。

这项研究确立了EMCSs作为铁死亡过程中磷脂过氧化的关键枢纽，揭示了亚细胞器接触位点在细胞死亡调控中的核心作用。特别重要的是，研究为癌症治疗提供了新思路：通过调控EMCSs可增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。在精准医疗背景下，EMCSs相关基因表达谱可能成为预测TNBC治疗响应的生物标志物。未来研究可进一步探索如何通过药物靶向调控EMCSs来增强抗癌效果。