多价叶酸受体靶向嵌合体(FRTACs)：膜蛋白降解技术的新突破

来自Xiao, Dong, Xie, Feng等研究团队开发了FRα靶向嵌合体(FRTACs)，通过多价叶酸分子与靶标蛋白抗体的偶联，实现了膜蛋白的高效降解。该技术突破现有溶酶体靶向嵌合体(LYTACs)受体局限，在RM-1和人源化B16F10小鼠模型中证实FR-Atz可重塑肿瘤免疫微环境，为肿瘤靶向治疗提供新平台。

　　

这项突破性研究揭示了叶酸受体α(FRα)作为新型溶酶体运输受体的潜力。科研团队巧妙运用多价交联策略，构建出两类FRα靶向嵌合体(FRTACs)——靶向增强型绿色荧光蛋白的FR-Ctx和靶向PD-L1的FR-Atz。优化后的FRTACs展现出亚纳摩尔级的靶蛋白清除效力，其效果严格依赖FRα表达水平和溶酶体活性。

其中FR-Ctx能有效抑制癌细胞增殖，而FR-Atz则显著增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。特别值得注意的是，FR-Atz在体内实验中表现出强劲的PD-L1降解能力，通过将肿瘤微环境从免疫抑制状态重编程为免疫激活状态，在RM-1和人源化B16F10两种小鼠模型中均诱导出肿瘤特异性免疫应答。这些发现为开发新一代肿瘤靶向LYTACs提供了极具前景的技术平台。