邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯通过破坏小鼠微生物-肠道-下丘脑-垂体-卵巢轴降低妊娠率

本研究针对环境污染物邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)对女性生殖健康的潜在危害，通过小鼠模型揭示了DEHP通过扰乱肠道菌群-下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴导致生育力下降的新机制。研究发现DEHP激活下丘脑星形胶质细胞并上调神经调节蛋白1(NRG1)表达，通过ErbB2-PI3K/AKT通路促进前列腺素E2 (PGE2 )和促性腺激素释放激素(GnRH)异常分泌，同时改变β-葡萄糖醛酸酶(GUS)相关菌群结构，最终导致卵巢功能损伤和妊娠率降低。该研究为环境污染物致生殖功能障碍提供了微生物-器官轴的新解释框架。

　　

研究背景
塑料增塑剂DEHP作为典型的环境内分泌干扰物，已渗透至食品包装、医疗器械等日常生活领域。尽管流行病学证据表明DEHP暴露与女性生育力下降、流产率升高密切相关，但其分子机制始终存在"黑箱"。传统研究多聚焦于DEHP对卵巢的直接毒性，而近年来兴起的"微生物-肠-脑轴"理论为揭示环境污染物系统性危害提供了新视角。

研究设计与方法
南京医科大学团队通过短期(16天)和长期(32天)DEHP暴露小鼠模型，结合LC-MS组织残留检测、免疫荧光/免疫印迹技术、16S rRNA测序和酶活性分析，系统评估了DEHP对HPO轴激素分泌、下丘脑星形胶质细胞活化、肠道菌群结构及妊娠结局的影响。

研究结果
1. DEHP组织残留与生殖功能损伤
DEHP在肠道、血液和下丘脑显著蓄积，导致卵巢颗粒细胞层松散、闭锁卵泡增加，妊娠率下降38.2%(短周期)和52.1%(长周期)。

2. HPO轴激素紊乱
DEHP显著升高血清GnRH(短周期669.6 pg/mL→长周期835.3 pg/mL)和FSH水平，而雌激素和孕酮呈现先升后降的"双相变化"，与妊娠率呈显著负相关。

3. 下丘脑星形胶质细胞活化
GFAP(胶质纤维酸性蛋白)表达量增加176%，NRG1-ErbB2结合触发PI3K/AKT通路活化，促使PGE₂
分泌量提升至584.7 pg/mL，形成"NRG1-ErbB2-PGE₂
-GnRH"级联反应。

4. 肠道菌群失调
DEHP使菌群α多样性指数(Sobs)下降29%，显著减少厚壁菌门(Firmicutes)而富集放线菌门(Actinobacteria)。随机森林分析显示菌群β多样性(NMDS1)对妊娠率预测贡献度达42%。

5. GUS酶-雌激素轴破坏
链球菌(Streptococcus OTU18)等GUS相关菌丰度变化与肠道β-葡萄糖醛酸酶活性(r=0.82)及血清雌激素水平同步波动，构成"菌群-酶-激素"调控环路。

结论与意义
该研究首次阐明DEHP通过"微生物-肠道-下丘脑-垂体-卵巢轴"多维作用机制损害生殖功能：一方面直接激活下丘脑星形胶质细胞NRG1/ErbB2通路扰乱GnRH分泌节律；另一方面通过改变GUS产酶菌群干扰雌激素肠肝循环。这种"双轨制"作用模式为理解环境污染物系统性危害提供了新范式，也为开发益生菌干预策略奠定了理论基础。研究成果发表于《npj Biofilms and Microbiomes》，为塑料增塑剂的生殖风险评估提供了关键科学依据。