脑脊液SERPIN E1水平升高作为路易体疾病生物标志物的研究及其在病理衰老中的作用

本研究针对帕金森病(PD)和路易体痴呆(DLB)患者脑脊液中SERPIN E1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）水平的差异展开探索。通过检测479例PD患者、67例DLB患者及16例对照者的脑脊液样本，发现SERPIN E1水平在DLB患者中最高，PD患者次之，且与年龄增长、认知功能下降（MOCA评分降低）及tau蛋白、神经丝轻链(NfL)等神经退行性标志物呈正相关。该研究揭示了SERPIN E1可能通过抑制纤溶酶介导的α-突触核蛋白(α-Synuclein)清除，加剧神经退行性病变，为理解PD/DLB的病理机制提供了新视角，并提示SERPIN E1或可作为评估病理衰老进程的潜在生物标志物。

　　

研究背景与意义
帕金森病(PD)和路易体痴呆(DLB)是两种与α-突触核蛋白(α-Synuclein)异常沉积密切相关的神经退行性疾病。随着人口老龄化加剧，这类疾病的发病率逐年攀升，但早期诊断和病情监测仍缺乏特异性生物标志物。近年研究发现，纤溶酶原激活物抑制剂-1（SERPIN E1）不仅参与凝血系统调控，还可能通过抑制纤溶酶活性，阻碍α-Synuclein的降解，从而加剧神经病理损伤。更值得注意的是，SERPIN E1水平随年龄增长而升高，提示其可能是连接衰老与神经退行性病变的关键分子。然而，SERPIN E1在PD和DLB中的具体作用机制及其临床价值尚不明确。

为解决这一问题，来自德国图宾根大学的研究团队在《npj Parkinson's Disease》发表了一项大规模临床研究。他们系统分析了562例参与者（包括479例PD患者、67例DLB患者和16例健康对照）的脑脊液样本，结合临床数据和遗传分析，首次揭示了SERPIN E1在路易体疾病谱中的动态变化规律及其与疾病特征的关联。

关键技术方法
研究采用多中心队列设计，脑脊液样本来自图宾根大学神经生物样本库。通过磁珠法多重免疫检测(Luminex)定量SERPIN E1浓度，同时用ELISA检测β-淀粉样蛋白1-42(Aβ_1-42
)、总tau蛋白(h-TAU)、磷酸化tau(p-TAU)、神经丝轻链(NfL)和α-Synuclein水平。所有患者均接受标准化临床评估（UPDRS-III运动评分、MOCA认知测试等），并通过NeuroChip基因芯片筛查GBA1等PD相关基因突变。统计方法包括Spearman相关性分析、ANCOVA协方差分析和Kaplan-Meier生存分析。

研究结果

1. 人口统计学与临床特征
DLB患者年龄显著大于PD组和对照组（72.5±6.5岁 vs. 65.4±9.9岁 vs. 65.6±9.5岁），且认知功能最差（平均MOCA评分15.1±4.3）。男性在PD（65.3%）和DLB（68.7%）中占比更高。值得注意的是，25.4%的高SERPIN E1水平PD患者使用抗凝药物，显著高于低水平组（7.2%）。

2. SERPIN E1水平与疾病谱的关系
脑脊液SERPIN E1浓度呈现明确的疾病梯度：DLB（986.6±747.5 pg/ml）> PD（726.0±415.0 pg/ml）> 对照（687.6±326.1 pg/ml）。即便校正年龄、病程和性别后，DLB与PD的差异仍具统计学意义（p=0.019，Cohen's d=-0.207）。男性PD患者的SERPIN E1水平显著高于女性（771.9 vs. 639.5 pg/ml）。

3. 生物标志物网络分析
SERPIN E1水平与年龄（r=0.464）、病程（r=0.155）呈正相关，与MOCA评分（r=-0.249）负相关。更关键的是，其与神经退行性标志物显著关联：h-TAU（r=0.353）、p-TAU（r=0.297）、NfL（r=0.404）和α-Synuclein（r=0.250）。在DLB患者中，SERPIN E1与h-TAU（r=0.341）和α-Synuclein（r=0.635）的相关性尤为突出。

4. GBA1基因型的影响
尽管GBA1突变携带者（占PD组20%）表现出更早发病（55.1±10.2岁 vs. 58.8±10.5岁）和更长病程（8.3±5.6年 vs. 7.1±5.0年），但其SERPIN E1水平与野生型无显著差异（679.1±347.7 vs. 737.8±429.8 pg/ml）。

5. 纵向分析
中位随访9年的数据显示，SERPIN E1水平分层（三分位）与认知障碍或姿势不稳的发生率无显著关联，但高浓度组患者基线年龄更大。

结论与讨论
该研究首次系统论证了脑脊液SERPIN E1在路易体疾病谱中的临床价值：

1. 病理连续性：DLB>PD>对照的浓度梯度支持α-Synuclein病理连续体假说，提示SERPIN E1或可反映病理严重程度。
2. 分子机制：SERPIN E1通过抑制纤溶酶，减少α-Synuclein和Aβ降解，形成“病理反馈循环”（α-Synuclein→SERPIN E1↑→纤溶酶↓→α-Synuclein累积）。
3. 衰老桥梁：其与tau、NfL等衰老相关蛋白的强关联，使其成为量化“病理衰老”的潜在指标。

研究还揭示了SERPIN E1与IGF1-α-Klotho-SIRT1-FOXO3a-PPARγ通路（图2）的潜在联系：该通路调控氧化应激和自噬，而SERPIN E1通过稳定IGF1受体加速衰老。这为开发靶向干预策略（如PPARγ激动剂吡格列酮、SIRT1激活剂白藜芦醇）提供了理论依据。

局限性包括对照组样本量小（N=16）和纵向分析阴性结果。未来需扩大队列验证SERPIN E1的诊断效能，并探索其血清检测可行性。这项研究为理解神经退行性疾病的分子机制开辟了新视角，也为开发延缓病理衰老的干预策略提供了潜在靶点。