基于多组学分析的记忆促进药物甲氯芬酯盐酸盐在帕金森病治疗中的再利用研究

本研究针对帕金森病(PD)缺乏有效治疗手段的临床难题，通过整合1231例健康人脑样本和357例跨组织、种族及疾病阶段的基因表达数据，结合多源基因组分析，发现PD相关基因共表达模块BR7M4，并筛选出甲氯芬酯盐酸盐(MH)和苯丁酸钠(SP)两种候选药物。实验证实MH能通过调控sigma1受体改善神经元存活、突触功能和运动行为，为PD治疗提供了新策略。该研究发表于《npj Parkinson's Disease》，展示了药物重定位在神经退行性疾病治疗中的潜力。

　　

帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，正随着人口老龄化加剧而日益成为公共卫生挑战。尽管现有药物能缓解症状，但无法阻止疾病进展，开发新型治疗策略迫在眉睫。传统药物开发周期长、成本高，而药物重定位(repurposing)凭借其安全性已知、开发周期短的优势，成为神经退行性疾病研究的新方向。中山大学的研究团队创新性地将健康人脑基因表达图谱与疾病基因组数据相结合，为帕金森病的治疗开辟了新途径。

研究团队开发了名为iGOLD的计算框架，整合了加权基因共表达网络分析(WGCNA)、差异共表达分析(DiffCoEx)和连接图谱(CMAP)数据库筛选等关键技术。通过对1231例健康人脑样本和7个独立队列的跨种族验证，建立了帕金森病相关基因模块与药物作用的桥梁。

在"基因共表达模块与帕金森病的关联"部分，研究发现BR7M4模块在帕金森病患者中呈现高度保守性，特别是在黑质(SN)和海马(HC)区域，其Zsummary值分别达到33.93和10.53。该模块包含399个基因，其中50个基因在鱼藤酮(ROT)诱导的PD小鼠模型中差异表达，且与41个已知PD相关基因显著相关。

"MH和SP恢复PD相关基因正常表达"的结果显示，通过CMAP分析筛选出的MH(连接分数-0.814)和SP(-0.963)能显著逆转ROT诱导的基因表达异常。RNA-seq分析发现MH特异性调控129个突触相关基因，而SP主要影响74个线粒体电子传递链相关基因，提示二者通过不同机制发挥作用。

在"神经保护作用验证"部分，免疫组化证实MH治疗使ROT组海马区NeuN阴性细胞减少27.1%(P=1.3×10^-2
)，TH阳性细胞增加至64.0个(P=1.0×10^-4
)，显著优于SP组。PET/CT显示MH使脑葡萄糖代谢平均标准摄取值(SUV)从1.19升至1.48(P=5.04×10^-5
)。原代神经元实验表明MH能恢复线粒体形态，降低MDA水平25.4%(P=6.1×10^-3
)，提升ATP含量至103.26(P=2.2×10^-2
)。

"行为学改善"方面，MH治疗使PD小鼠的步幅长度从12.67mm降至7.73mm(P=1.0×10^-4
)，蔗糖偏好率提升20%(P=2.8×10^-2
)，在强迫游泳和悬尾测试中均表现出显著抗抑郁效果。相比之下，SP在行为学改善方面效果较弱。

机制研究发现MH通过调控Ndufa12、Cox6b1等线粒体相关基因和Chrna4、Syt11等突触相关基因发挥作用。代谢组学鉴定出5-HETE等8种差异代谢物，KEGG分析显示这些分子富集于氧化磷酸化和非酒精性脂肪肝等通路。特别重要的是，通过DStruBTarget预测和过滤结合实验验证，首次发现MH与sigma1(σ1)受体结合，IC₅₀
为1.6μM，抑制率达75.4%。

这项研究的意义在于：首次将健康人脑基因网络与疾病基因组数据系统整合，建立了可推广的药物重定位框架；发现MH通过σ1受体等多靶点发挥神经保护作用，为PD治疗提供了临床转化候选药物；证实基因共表达模块保守性分析在神经疾病研究中的价值。研究也存在一定局限，如未进行临床验证、组织芯片技术对突触观察不全面等。未来研究可进一步探索MH在不同PD亚型患者中的疗效差异，以及与其他抗PD药物的协同作用。