裸盖菇素与NMDAR调节剂联用：协同增效的神经可塑性调控与精神疾病治疗新策略

本研究针对经典5-羟色胺能致幻剂(SP)临床应用中的致幻副作用和安全性问题，创新性地提出裸盖菇素(PSIL)与NMDAR调节剂D-丝氨酸(DSER)/D-环丝氨酸(DCS)联用方案。通过小鼠行为学实验和突触蛋白检测，发现该组合可显著抑制PSIL诱导的头部抽搐反应(HTR)和MK-801诱发的高活动性，同时协同增强海马区GAP43和PSD95等突触蛋白表达。该研究为优化精神疾病治疗提供了兼具安全性和有效性的新型联合用药策略。

　　

在精神疾病治疗领域，经典5-羟色胺能致幻剂(serotonergic psychedelics, SP)如裸盖菇素(psilocybin, PSIL)因其快速持久的抗抑郁和促神经可塑性作用备受关注。然而，这些药物引发的感知改变和潜在精神病性症状，迫使治疗必须在严格监控的临床环境中进行，极大限制了其广泛应用。更关键的是，传统观点认为致幻效应是SP发挥疗效的必要条件，这一争议性问题直接关系到这类药物的临床转化路径。

针对这一困境，Hebrew University of Jerusalem的Tom Ben-Tal、Bernard Lerer团队在《Translational Psychiatry》发表突破性研究。他们创新性地提出SP与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)调节剂联用策略，通过ICR雄性小鼠实验证明：D-丝氨酸(D-serine, DSER)和D-环丝氨酸(D-cycloserine, DCS)能剂量依赖性地抑制PSIL诱导的头部抽搐反应(head twitch response, HTR)——这是评估致幻效应的经典动物行为指标。更令人振奋的是，这种组合治疗不仅降低了MK-801诱发的高活动性（模拟抗精神病效应），还展现出独特的神经可塑性协同效应：PSIL+DSER显著提升海马区生长相关蛋白43(growth-associated protein 43, GAP43)表达，而PSIL+DCS则全面增强突触后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95, PSD95)水平。

研究采用三大关键技术方法：(1)电磁检测HTR行为学分析；(2)MK-801诱导的高活动性开放场测试；(3)多脑区（前额叶皮层、海马、杏仁核、纹状体）突触蛋白Western blot检测。实验设计严格，样本量经统计学估算，采用随机分组和嵌套方差分析(nested ANOVA)处理数据。

【HTR行为学结果】
PSIL(4.4 mg/kg)引发显著HTR增加(p<0.0001)，而DSER(3000 mg/kg)或DCS(320 mg/kg)单用无此效应。引人注目的是，PSIL+DSER组合完全消除HTR(p<0.0001)，PSIL+DCS也显著抑制HTR(p=0.0001)。剂量实验显示，DCS需440.47 mg/kg才能完全阻断HTR，提示NMDAR调节存在剂量阈值。

【MK-801高活动性测试】
在模拟精神病阳性的动物模型中，PSIL+DSER使MK-801诱导的运动距离显著减少(p=0.0101)，PSIL+DCS组也显示相似效果(p=0.0166)。这一发现尤为关键，它提示联用方案可能突破SP在精神分裂症等疾病中的应用禁忌。

【突触蛋白调控】
PSIL+DSER双次给药11天后，海马区GAP43水平显著升高(p<0.01)，且嵌套方差分析显示该组合对所有检测脑区的GAP43均有提升(p<0.01)。更值得注意的是，海马区四种突触蛋白(GAP43/PSD95/synaptophysin/SV2A)整体表达呈现协同增强(p<0.05)。PSIL+DCS单次给药12天后，前额叶皮层PSD95表达增加(p=0.03)，且全脑分析显示PSD95水平普遍升高(p=0.03)。

这项研究开创性地证实：NMDAR调节剂可"解耦"SP的致幻效应与治疗效应，通过三重机制实现治疗优化：(1)通过5-HT_2A
R-NMDAR相互作用降低皮层过度兴奋，减少不良反应；(2)维持甚至增强神经可塑性效应，PSD95的上调特别有利于精神分裂症的突触修复；(3)创造性地将抗生素DCS重新定位为神经精神疾病治疗药物。

尽管存在剂量转换、性别差异等需进一步探索的问题，该研究为精神疾病治疗提供了全新范式。特别是对治疗抵抗性抑郁症和阴性症状为主的精神分裂症，这种组合策略可能实现"去致幻化"治疗，大幅降低医疗成本和安全风险。未来研究应着重优化给药方案，并探索DAAO抑制剂等增效手段，推动这一创新疗法走向临床转化。