综述：脂肪酸氧化在癌症耐药中的作用及机制

这篇综述系统阐述了脂肪酸氧化（FAO）代谢重编程如何通过调控自噬、DNA损伤修复、凋亡信号通路和免疫逃逸等机制导致癌症耐药，重点探讨了CPT1、PPARα等关键靶点在化疗、靶向治疗、内分泌治疗及免疫治疗耐药中的作用，提出了靶向FAO逆转耐药的新策略。

　　

引言

癌症是全球第二大死因，药物治疗常因耐药性失效。耐药机制复杂，涉及基因突变、免疫逃逸和代谢重编程等。近年研究发现，脂肪酸氧化（FAO）作为脂代谢核心途径，与多种癌症耐药显著相关。当抗肿瘤药物联合FAO抑制剂时，可显著逆转耐药性。

FAO概述

FAO是细胞能量供应的关键途径，每轮β-氧化产生1个NADH和1个FADH₂
，最终生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环。PPARs和PI3K/AKT/mTOR通路是主要调控者。肿瘤中CD36、CPT1等关键酶过表达，驱动FAO异常激活，满足快速增殖的能量需求。

FAO与化疗耐药

铂类药物：胃癌中NPRA通过稳定mitofusin 2增强FAO导致顺铂耐药；卵巢癌COL11A1通过Src-Akt-AMPK通路上调FAO。5-FU：lncRNA HCP5通过PGC1α/CEBPB激活CPT1促进耐药；乳腺癌中STAT3乙酰化通过ACSL4增加线粒体膜磷脂合成抵抗紫杉醇。阿糖胞苷：AML中SIRT3通过HES1上调FAO导致耐药。

靶向治疗耐药

肝癌中lnc01056缺失激活PPARα-FAO导致索拉非尼耐药；BRAF突变黑色素瘤通过PPARα-PGC1α-ACOX1轴增强过氧化物酶体FAO（pFAO）抵抗维莫非尼；KRAS突变肺癌通过FAO-OXPHOS耦合抵抗曲美替尼。

内分泌治疗耐药

乳腺癌中GPR81低表达通过Rap1-PPARα-CPT1轴激活FAO导致他莫昔芬耐药；前列腺癌DECR2介导的pFAO促进恩杂鲁胺耐药。

免疫治疗耐药

黑色素瘤中Wnt5a/β-catenin/PPARγ通路上调CPT1A增强树突细胞FAO，抑制PD-1疗效；MDSCs中PIM1-STAT3-PPARγ轴通过FAO促进免疫抑制。

靶向FAO的治疗潜力

临床常用FAO抑制剂如依托莫司（CPT1抑制剂）、硫利达嗪（pFAO抑制剂）等。临床前研究显示，联合用药可显著增强疗效：曲美替尼+依托莫司延长BRAF突变肺癌生存期；奥拉帕尼+FAO抑制剂清除卵巢癌微小残留病灶。

未来展望

需阐明FAO与放疗耐药的关系，开发高特异性抑制剂。PI3K/AKT/mTOR通路作为FAO核心调控者，是潜在干预靶点。肥胖相关游离脂肪酸（FFAs）通过CD36促进FAO激活，提示代谢微环境调控的重要性。

该综述为代谢干预策略提供了理论依据，但需注意FAO在不同肿瘤中的双重作用——部分研究中FAO抑制反而促进耐药，提示代谢重编程的复杂性。