肠道菌群代谢物ADP-heptose通过ALPK1-NF-κB通路驱动克隆造血的新机制

Agarwal团队在《Nature》揭示衰老相关肠道菌群失调导致ADP-heptose释放，通过ALPK1-TIFA-NF-κB通路选择性促进Dnmt3a-/- 造血干细胞克隆扩增，为克隆造血不确定潜能（CHIP）的干预提供新靶点。该研究发表于《Cell Research》，为理解衰老、肠道微环境与血液疾病关联提供突破性视角。

　　

背景与科学问题
随着年龄增长，人体造血系统逐渐出现克隆造血不确定潜能（CHIP）现象——携带DNMT3A、TET2等基因突变的造血干细胞（HSC）异常扩增，显著增加白血病和心血管疾病风险。尽管已知炎症促进CHIP进展，但衰老过程中何种环境因素驱动突变干细胞选择性优势仍是未解之谜。肠道作为人体最大免疫器官，其菌群失调和屏障损伤与多种衰老相关疾病密切相关。近年研究发现，老年个体肠道中革兰氏阴性菌增多，伴随肠漏导致细菌代谢物入血，但这些变化如何影响CHIP尚不清楚。

研究设计与技术方法
Agarwal等通过构建Dnmt3a^-/-
骨髓嵌合小鼠模型，结合肠道损伤诱导剂（DSS）、粪菌移植（FMT）和抗生素处理，模拟衰老相关的肠道微环境改变。利用质谱检测血浆代谢物，发现革兰氏阴性菌特有的ADP-heptose在老年小鼠和CHIP患者中显著升高。通过ALPK1受体敲除、TIFA报告系统及UBE2N抑制剂筛选，阐明ADP-heptose-ALPK1-NF-κB信号轴的特异性作用机制。

研究结果

1. 肠道损伤与衰老促进突变干细胞扩增
   DSS处理或老年小鼠粪便移植可诱导Dnmt3a^-/-
   HSC扩增，抗生素清除革兰氏阴性菌后该效应消失，提示菌群依赖性机制。

2. ADP-heptose是核心效应分子
   质谱分析显示ADP-heptose在肠道损伤小鼠、老年个体及CHIP/MDS患者血浆中富集。外源性ADP-heptose处理可特异性促进Dnmt3a^-/-
   和Tet2^-/-
   HSC增殖，但不引起野生型干细胞衰竭。

1. ALPK1-TIFA-NF-κB通路激活
   Dnmt3a缺失导致ALPK1启动子去甲基化而高表达，ADP-heptose通过ALPK1触发TIFAsome寡聚化，激活UBE2N依赖的NF-κB信号，上调增殖相关基因。

2. 治疗潜力验证
   UBE2N抑制剂可阻断ADP-heptose诱导的突变干细胞扩增，为靶向干预提供依据。

结论与意义
该研究首次揭示肠道菌群代谢物ADP-heptose通过ALPK1-NF-κB轴驱动CHIP进展的分子机制，阐明衰老背景下肠道-骨髓轴调控造血干细胞命运的精确路径。不仅解释了为何Dnmt3a突变干细胞在炎症环境中更具竞争优势，更提出通过调节菌群组成、修复肠屏障或靶向UBE2N等多层次干预策略。未来需探索该机制在其他突变类型（如ASXL1）中的普适性，以及ADP-heptose在免疫细胞中的系统效应，为衰老相关血液疾病的防治开辟新方向。