综述：填补T细胞介导的结核免疫机制知识空白以指导疫苗设计

（编辑推荐）这篇综述系统梳理了T细胞在结核分枝杆菌（M. tuberculosis ）免疫中的关键作用与未解机制，强调如何利用多光子活体显微术（multiphoton intravital microscopy）、空间多组学（spatial multiomics）等前沿技术解析T细胞-宿主互作，为开发靶向性结核（TB）疫苗提供理论突破点。

　　

Abstract

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis
）作为人类致死率最高的单一病原体，其疫苗研发困境部分源于对T细胞保护性免疫机制的认知空白。尽管明确T细胞是抗结核免疫的核心执行者，但具体哪些亚群、效应分子及时空动态行为构成真正的免疫保护仍属未知领域。

技术革新驱动机制解析

近年突破性技术为揭开这一谜题提供工具：多光子活体显微术可实时观测感染肺组织中T细胞的迁移与细菌定位；空间多组学技术能同步解析T细胞受体（TCR）克隆分布与局部微环境代谢特征；单细胞互作图谱则揭示T细胞-巨噬细胞间的免疫突触形成规律。这些技术共同指向一个关键问题——保护性T细胞反应需要精确的时空协调性。

核心知识缺口

现有研究存在三大盲区：1）效应T细胞如何穿透结核肉芽肿的纤维化屏障；2）CD4⁺
与CD8⁺
T细胞的功能冗余与特异性；3）记忆T细胞亚群（T_RM
、T_CM
）在长期保护中的相对贡献。尤其值得注意的是，结核杆菌特有的脂质代谢产物可能主动干扰T细胞线粒体功能，这一发现为疫苗佐剂设计提供了新靶点。

疫苗开发启示

理想的TB疫苗应满足三维要求：1）诱导肺组织驻留记忆T细胞（T_RM
）的局部增殖；2）平衡Th1/Th17反应以避免免疫病理损伤；3）编码保守性抗原表位以应对菌株变异。最新研究显示，基于腺病毒载体（ChAdOx1）的疫苗可显著增强黏膜部位T_RM
细胞驻留，这为黏膜接种策略提供了实验依据。

未来研究需整合计算免疫学与湿实验验证，重点解析T细胞代谢重编程（如糖酵解与氧化磷酸化平衡）与保护效力的定量关系，最终实现从机制研究到疫苗设计的闭环转化。