额叶眶回皮质星形胶质细胞ZBTB7A介导的应激易感性在重度抑郁症中的表观遗传调控机制

本研究揭示了转录因子ZBTB7A在重度抑郁症（MDD）患者额叶眶回皮质（OFC）星形胶质细胞中的关键作用。通过跨物种表观基因组分析（ATAC-seq/RNA-seq）和啮齿类动物模型，首次证实ZBTB7A通过调控星形胶质细胞炎症反应（NF-κB通路）和突触稳态（Slc1a2/Eaat2下调），诱导OFC神经元过度活跃，驱动应激易感性表型。该发现为MDD的胶质细胞靶向治疗提供了新靶点。

　　

分子图谱揭示OFC胶质细胞失调是MDD关键特征
通过人类死后OFC组织的RNA测序和染色质可及性分析（ATAC-seq），研究发现重度抑郁症（MDD）患者的表观遗传风险变异显著富集于非神经元细胞的开放染色质区域。加权基因共表达网络分析（WGCNA）显示，MDD相关基因网络特异性映射至胶质细胞功能，涉及小胶质细胞免疫激活和星形胶质细胞谷氨酸稳态调控通路。差异染色质可及性区域（OCR）分析鉴定出203个MDD特异性OCR，这些区域显著富集神经炎症和Toll样受体信号通路相关基因。

ZBTB7A作为MDD特异性OCR的核心调控因子
通过转录因子（TF）基序富集分析，研究团队在MDD特异性OCR中发现一个与炎症信号密切相关的保守基序。基因本体（GO）分析和候选TF筛选将ZBTB7A锁定为关键调控因子——该染色质重塑因子在MDD患者OFC中表达显著上调，且其结合位点在非神经元细胞中增加3.4倍。人类原代星形胶质细胞实验证实，ZBTB7A过表达可诱导MDD相关OCR靶基因（如NCOR2）和NF-κB通路基因的异常激活。

星形胶质细胞ZBTB7A驱动应激易感性的机制
在慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠模型中，Zbtb7a蛋白在应激易感小鼠OFC中持续高表达，且特异性富集于星形胶质细胞。通过AAV病毒介导的星形胶质细胞特异性ZBTB7A过表达（OE）实验发现，该操纵足以使小鼠在亚阈值应激下出现社交回避、快感缺失等类抑郁行为，并伴随OFC第5层神经元突触后电位（fEPSP）振幅增加、配对脉冲比（PPR）改变等电生理异常。微内窥镜钙成像进一步揭示，ZBTB7A-OE小鼠OFC神经元在社交互动时异常激活的比例高达75%。

表观遗传-神经环路级联效应
单细胞RNA测序显示，星形胶质细胞ZBTB7A过表达通过下调谷氨酸转运体Slc1a2/Eaat2，破坏神经元离子稳态。同时激活C4b等补体通路基因，促进突触修剪异常。化学遗传学抑制OFC神经元活动可逆转ZBTB7A诱导的社交回避，证实了"星形胶质细胞表观遗传重塑→神经元过度活跃→行为异常"的级联机制。

治疗靶点的转化价值
通过构建星形胶质细胞特异性Zbtb7a敲低（KD）模型，研究发现该干预可逆转CSDS诱导的4，942个染色质区域可及性改变，挽救50.5%的应激相关基因表达异常。行为学测试显示，Zbtb7a-KD能完全恢复小鼠的社交偏好和奖赏学习能力。这些发现不仅揭示了前额叶皮质功能紊乱的新机制，更为开发靶向胶质细胞表观遗传调控的抗抑郁策略提供了理论依据。