移植来源的细胞外囊泡通过递送抗原至滤泡树突状细胞促进B细胞同种免疫反应

这篇开创性研究揭示了移植器官释放的细胞外囊泡（EVs）通过天然IgM-补体级联反应激活B细胞免疫的新机制。研究者发现供体来源的小EVs（sEVs）携带同种抗原（allo-Ags）被边缘区B细胞（MZ B cells）捕获后，转运至滤泡树突状细胞（FDCs），形成长期抗原储存库，驱动生发中心（GC）反应和供体特异性抗体（DSAs）产生。该发现为抗体介导的排斥反应（ABMR）提供了全新治疗靶点。

　　

移植器官如何激活受体B细胞的同种免疫反应一直是移植免疫学的核心问题。Chen和Powell团队的最新研究揭示了细胞外囊泡（EVs）作为"隐形信使"的关键作用，完整阐明了从抗原递送到抗体产生的分子链条。

同种抗原通过EVs递送至滤泡树突细胞
研究发现，移植后的BALB/c小鼠脾脏和引流淋巴结（dLNs）中，供体（B6品系）MHC分子在滤泡树突状细胞（FDCs）表面形成特征性簇状分布。通过构建表达RFP-CD63融合蛋白的转基因小鼠模型，研究者首次捕捉到移植器官释放的sEVs在FDCs表面动态聚集的过程。超分辨率显微镜显示，每个抗原斑点由150nm左右的sEVs集群构成，这些囊泡通过非导管依赖途径进入淋巴组织。

天然IgM-补体级联启动sEVs捕获
机制研究发现，sEVs膜暴露的溶血磷脂酰胆碱（lyso-PtC）被天然IgM识别，触发经典补体途径激活。C3d标记的sEVs通过补体受体（CR1/CR2）优先与边缘区B细胞（MZ B cells）结合，这种结合效率比滤泡B细胞高3倍。在^CXCR5
KO
骨髓嵌合体模型中，MZ B细胞向滤泡的定向迁移受阻时，sEVs向FDCs的转运显著减少，证实了MZ B细胞的"抗原摆渡"功能。

FDCs构建长期抗原储存库
活体成像显示，FDCs通过"内吞-循环"机制长期保留sEVs：囊泡被内化后储存在非降解性腔室，周期性再循环至细胞表面。使用pH敏感荧光标记（pHluorin-CD63-mScarlet）的sEVs，研究者捕捉到FDCs"吐纳"抗原的动态过程。这种独特的抗原处理方式使同种抗原在移植后21天仍能被检测到，为持续B细胞活化提供信号。

纳米级抗原展示平台
研究团队设计了两组巧妙实验验证sEVs的免疫原性：在替代移植模型中，完整sEVs比裂解sEVs更能有效诱导供体特异性抗体（DSAs）；而使用^Rab27a
KO
（sEVs分泌缺陷）供体时，受体FDCs内抗原沉积和DSAs水平显著降低。这提示sEVs的纳米级结构（50-100nm）和膜拓扑结构对维持抗原免疫原性至关重要。

人类FDCs的同源机制
改良的Stamper-Woodruff实验证实，人脾脏FDCs同样能高效捕获补体调理的人源同种sEVs。超分辨率显微镜显示，结合位点呈现与小鼠相似的sEVs簇特征，暗示该机制在临床移植中的普适性。

这项研究首次绘制了移植抗原从器官到免疫细胞的完整传递路线，为开发针对ABMR的疗法（如补体抑制剂、sEVs生成阻断剂）提供了理论依据。特别值得注意的是，该机制不依赖预先存在的抗体，解释了^{de novo}
DSAs产生的根本原因，为临床监测排斥反应提供了新思路。