明亮光疗通过不同视觉环路改善帕金森病小鼠模型的运动和非运动症状

本研究揭示了明亮光疗通过两条独立视觉环路（vLGN和sSC-dSC-SNc通路）分别改善帕金森病（PD）非运动症状（抑郁样行为、空间记忆障碍）和运动障碍的神经机制，为临床光疗应用提供了重要理论依据。研究发现vLGN介导光疗对非运动症状的改善作用，而sSC-dSC-SNc通路通过上调HCN2表达增强SNc多巴胺能神经元爆发性放电活动，从而改善运动功能。

　　

明亮光疗改善帕金森病症状的神经环路机制

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，临床和动物研究均表明明亮光疗可改善PD的运动和非运动症状。然而，其背后的神经机制尚不清楚。本研究通过建立MPTP和6-OHDA诱导的PD小鼠模型，系统阐明了明亮光疗通过不同视觉环路改善PD症状的神经机制。

亮点发现
• vLGN激活可缓解PD非运动症状
• 激活SNc投射的dSC神经元可增强SNc多巴胺能神经元爆发性放电活动
• 谷氨酸能sSC神经元直接支配dSC-SNc通路
• 明亮光疗通过不同环路分别改善PD非运动症状和运动症状

明亮光疗改善PD模型小鼠的抑郁样行为、空间记忆和运动障碍
研究首先建立了MPTP诱导的PD小鼠模型，发现MPTP处理可导致小鼠出现抑郁样行为（蔗糖偏好降低、强迫游泳不动时间增加）、空间记忆障碍（新物体位置识别和Morris水迷宫测试表现下降）以及运动障碍（开放场地活动减少、转棒测试和杆测试表现下降）。随后研究发现，明亮光疗（3000 lux，每天2小时，持续2周）可显著改善这些症状。这些有益效果在6-OHDA诱导的PD模型中也得到验证。

vLGN激活是明亮光疗改善PD非运动症状的必要条件
通过光纤光度法记录发现明亮光刺激可显著激活vLGN神经元钙信号。化学遗传学抑制vLGN神经元会损害明亮光疗对抑郁样行为和空间记忆的改善作用，但不影响运动症状的改善。相反，化学遗传学激活vLGN神经元可改善MPTP诱导的抑郁样行为和空间记忆障碍，但不影响运动症状。这些结果表明vLGN在介导明亮光疗对PD非运动症状的改善中起关键作用。

增强SNc多巴胺能神经元爆发性放电活动是明亮光疗改善PD运动症状的关键
研究发现明亮光疗虽不能逆转MPTP导致的SNc多巴胺能神经元数量减少和SNc-DS投射密度降低，但可显著恢复SNc多巴胺能神经元的爆发性放电活动比例（从2.8%恢复到28.2%）。通过GRAB_DA
传感器检测发现，明亮光疗可恢复MPTP处理小鼠在跑步机运动时DS区的多巴胺释放。机制研究发现，明亮光疗可部分逆转MPTP导致的HCN2表达下降，而HCN通道拮抗剂ZD7288可阻断明亮光疗对SNc多巴胺能神经元爆发性放电活动和运动症状的改善作用。

SNc投射的dSC神经元激活是明亮光疗改善PD运动症状的必要条件
通过逆向跨单突触示踪发现dSC神经元可直接投射至SNc多巴胺能神经元。化学遗传学抑制SNc投射的dSC神经元会损害明亮光疗对运动症状的改善作用，并降低SNc多巴胺能神经元的爆发性放电活动比例。电生理记录证实光遗传学激活dSC-SNc投射可在SNc多巴胺能神经元中诱发兴奋性突触后电流，这些电流可被CNQX阻断。长期激活dSC-SNc通路或SNc中接受dSC直接输入的神经元均可改善MPTP诱导的运动障碍。

谷氨酸能sSC神经元通过直接支配dSC-SNc通路介导明亮光疗对运动症状的改善
通过逆向跨双突触示踪发现sSC谷氨酸能神经元（93.5%为谷氨酸阳性）可直接支配dSC。化学遗传学抑制dSC投射的sSC神经元会损害明亮光疗对运动症状的改善作用。长期激活dSC投射的sSC神经元可改善MPTP诱导的运动障碍。

讨论与展望
本研究系统阐明了明亮光疗通过vLGN和sSC-dSC-SNc两条独立视觉环路分别改善PD非运动症状和运动症状的神经机制。这些发现不仅深化了对非成像视觉功能的理解，也为临床光疗应用提供了重要理论依据。未来研究可进一步优化光疗参数（如波长、频率），并在更多PD模型和症状中验证这些发现，为建立光疗作为PD可行治疗干预提供更充分证据。