气道基底干细胞通过Notch信号调控上皮内巨噬细胞功能维持局部免疫稳态

这篇研究揭示了气道基底干细胞（Basal Stem Cells）通过Dll1-Notch信号轴调控上皮内巨噬细胞（IAMs）的MHC II表达和功能，证实了干细胞-免疫细胞互作在抗原诱导的气道炎症（如哮喘）中的关键作用。研究发现，基底细胞缺失会导致IAMs功能失调，从而抑制局部过敏性炎症反应，而远端无基底细胞的肺区炎症不受影响，揭示了气道免疫反应的区室化调控机制。

　　

引言

气道基底干细胞作为多能干细胞，对气道上皮的长期维持至关重要。近年研究发现，这些细胞不仅通过Notch信号调控上皮细胞分化，还能分泌趋化因子介导炎症反应。然而，其对局部免疫细胞的直接调控机制尚不明确。本研究聚焦于一种独特的上皮内巨噬细胞（IAMs），揭示了基底干细胞通过细胞接触依赖性Notch信号维持其功能的新机制。

结果

独特的IAM群体

单细胞测序和免疫染色证实，小鼠气管中存在一类形态呈树突状的MHC II⁺
IAMs，表达巨噬细胞标志物（Mafb、CX3CR1、F4/80）而非树突状细胞标志物Zbtb46。活体成像显示，IAMs的树突状突起能在上皮间隙动态伸缩。定量分析发现，每个IAM平均与19±5个p63⁺
基底细胞直接接触，暗示二者存在密切的物理互作。

基底干细胞缺失导致IAM功能丧失

通过CK5rtTA诱导性敲除p63构建基底细胞缺失模型（CK5-p63小鼠），发现IAM数量减少50%以上（15.1 vs. 40个/视野），残留的IAMs MHC II表达显著降低。值得注意的是，其他上皮细胞（如纤毛细胞、神经内分泌细胞）数量未受影响，排除了间接效应。

Notch信号是IAM功能的关键开关

在气管外植体模型中，γ-分泌酶抑制剂DAPT处理72小时可使IAMs的MHC II表达完全消失，且伴随Ki67⁺
增殖细胞减少。这种效应可逆——撤药后72小时MHC II表达恢复。特异性阻断IAMs的Notch下游效应分子RBPJk（CX3CR1-RBPJk小鼠）同样导致MHC II丢失，但细胞数量不变，证实Notch调控功能而非存活。

基底细胞来源的Dll1是核心配体

基底细胞高表达Notch配体Dll1和Jag2。条件性敲除Dll1（CK5-Dll1小鼠）使IAMs数量减少36%（25.1 vs. 39.5个/视野），而Jag2敲除无此效应。共培养实验进一步验证：将骨髓单核细胞与气道上皮共培养时，DAPT处理可抑制单核细胞分化为MHC II⁺
巨噬细胞，并使其形态变为圆形。

局部免疫调控的解剖学特异性

在卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性炎症模型中，基底细胞或Dll1缺失的小鼠气管内嗜酸性粒细胞浸润减少50%（7.1 vs. 14.9个/视野），黏液细胞化生（Muc5AC⁺
细胞）下降67%，但远端肺部炎症不受影响。这种区域特异性证实基底细胞-IAMs轴仅在含有基底细胞的近端气道发挥作用。

人类临床相关性

人类气道单细胞图谱分析发现，LYZ⁺
髓系细胞中存在与小鼠IAMs特征高度重叠的Mac2亚群（富集MAFB、C1QA、HLA-DQB1）。免疫染色显示，这些Langerin⁺
Mac2细胞同样毗邻CK5⁺
基底细胞，并存在Notch1/2/3胞内段（NICD）核转位，提示保守的调控机制。

讨论

该研究首次阐明气道基底干细胞作为免疫细胞生态位的功能，其通过Dll1-Notch2/3轴维持IAMs的MHC II表达和抗原呈递能力。这种接触依赖性信号传递解释了为何近端气道（含基底细胞）与远端气道（无基底细胞）的炎症反应存在差异，为哮喘等疾病的区域特异性病理提供新机制。值得注意的是，人类基底细胞遍布整个气道树，而Mac2与IAMs的相似性暗示该通路在人类疾病中的潜在价值。

研究局限性

由于缺乏IAM特异性Cre工具鼠，无法完全排除其他髓系细胞（如树突状细胞）的贡献。此外，基底细胞缺失可能通过改变上皮-间质互作间接影响IAMs，需更精细的模型验证直接效应。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语如MHC II、Dll1等均保留原文大小写和符号格式）