转录因子IRF4调控肠道ILC3稳态与功能：揭示其在黏膜免疫中的双重作用机制

这篇研究揭示了干扰素调节因子4（IRF4）作为肠道第3组先天淋巴细胞（ILC3s）的核心调控因子，通过整合多组学分析（scRNA-seq/ATAC-seq/CUT&Tag）发现IRF4直接结合Batf、Tbx21、Il22及MHC II基因座，维持NKp46+ ILC3亚群稳态，并依赖BATF-MHC II通路调控CD4+ T细胞凋亡，为黏膜感染防御和自身免疫疾病提供新靶点。

　　

IRF4在肠道ILC3生物学中的核心调控作用

IRF4是肠道NKp46⁺
ILC3稳态与功能的主调控因子
研究团队通过条件性敲除小鼠模型发现，IRF4缺失导致肠道NKp46⁺
ILC3亚群显著减少，而NKp46^-
CCR6^-
前体样ILC3s异常扩增。竞争性骨髓嵌合实验证实这种调控具有细胞自主性。值得注意的是，IRF4缺陷虽不影响ILC3总体数量，但特异性损害了IL-22和IL-17A的分泌能力，使小鼠对鼠柠檬酸杆菌（C. rodentium）和白色念珠菌（C. albicans）感染的易感性显著增加。

IRF4通过多层级转录网络调控ILC3功能
单细胞转录组分析揭示，IRF4缺失导致NKp46⁺
ILC3特征基因（Tbx21、Runx3、Gata3、Il12rb1）全面下调。表观遗传学分析显示IRF4直接结合关键效应基因位点：在细胞因子方面，IRF4结合Il22、Il17a和Il23r启动子区；在分化调控方面，IRF4直接调控Tbx21和Batf的染色质开放区域。功能挽救实验证实，T-bet过表达可修复NKp46⁺
ILC3分化缺陷，而BATF过表达则能恢复细胞因子产生并显著提升MHC II表达。

IRF4-BATF轴调控MHC II⁺
ILC3的免疫耐受功能
研究首次阐明IRF4通过直接结合H2-DMa、H2-Aa等MHC II基因座维持CCR6⁺
ILC3的抗原呈递能力。IRF4缺陷导致MHC II表达下调，进而削弱ILC3介导的效应CD4⁺
T细胞凋亡——这一现象在体外共培养系统和NCG小鼠过继转移模型中均得到验证。特别值得注意的是，BATF作为IRF4下游效应分子，其过表达可部分恢复MHC II表达，提示IRF4-BATF-MHC II构成级联调控通路。

临床转化意义与机制创新
该研究建立了IRF4在黏膜免疫中的双重作用范式：既通过T-bet-Notch轴维持NKp46⁺
ILC3抗菌防御功能，又通过BATF-MHC II途径调控T细胞耐受。这种双重调控机制为理解炎症性肠病（IBD）等黏膜相关疾病的发病机制提供了新视角，同时提示IRF4可能成为感染性疾病和自身免疫疾病的潜在治疗靶点。

研究局限与未来方向
当前研究尚未完全解析IRF4与其他转录因子（如RORγt、TCF-1）的协同作用机制，且人类ILC3中IRF4的功能保守性有待验证。作者建议未来研究可聚焦于：① IRF4在IBD患者ILC3中的表达特征；② 靶向IRF4-BATF通路的精准干预策略。这些发现为黏膜免疫调控提供了重要的理论基础和实验依据。