基于ACP-U可溶性微针增强光动力疗法治疗皮肤鳞状细胞癌的研究

本研究针对光动力疗法(PDT)治疗皮肤鳞状细胞癌(cSCC)时存在的皮肤屏障渗透性差和肿瘤缺氧微环境两大瓶颈问题，创新性地开发了负载5-氨基乙酰丙酸(ALA)和过氧化氢酶(CAT)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米颗粒与绿藻多糖(ulvan)微针复合系统(ACP-U)。该研究证实ACP-U能高效穿透皮肤并快速释放药物，通过协同增强原卟啉IX(PpIX)积累和催化肿瘤内H2 O2 产氧，显著提升PDT疗效且无显著副作用，为cSCC治疗提供了新型经皮给药策略。

　　

皮肤鳞状细胞癌(cSCC)作为最常见的非黑色素瘤皮肤癌，其发病率随人口老龄化持续攀升。光动力疗法(PDT)因其非侵入性和良好美容效果成为cSCC的重要治疗手段，但传统光敏剂5-氨基乙酰丙酸(ALA)存在皮肤渗透差、细胞摄取率低等问题，加之肿瘤缺氧微环境严重制约PDT疗效。如何突破皮肤屏障并改善肿瘤缺氧，成为提升PDT疗效的关键科学问题。

徐州医科大学附属医院皮肤科团队在《iScience》发表的研究中，创新性地将纳米技术与微针技术相结合，开发了ACP-U可溶性微针系统。该系统以ulvan多糖为基质构建微针，负载同时包封ALA和CAT的PLGA纳米颗粒(ACP)，通过微针穿透皮肤后快速溶解释放纳米颗粒，实现三重增效：PLGA纳米载体提升ALA稳定性与递送效率，CAT催化肿瘤内源性H₂
O₂
产氧缓解缺氧，ulvan自身还能促进活性氧(ROS)生成增强肿瘤杀伤。

研究采用双乳化溶剂挥发法制备ACP纳米颗粒，通过两步浇铸法构建微针系统。关键实验技术包括：动态光散射(DLS)和扫描电镜(SEM)表征纳米颗粒特性，机械强度测试评估微针穿透能力，[Ru(dpp)₃
]Cl₂
氧敏感探针检测细胞内产氧效率，以及A431细胞移植瘤模型验证体内疗效。

研究结果
ACP纳米颗粒的制备与表征
通过改良双乳化法制备的ACP纳米颗粒呈规则球形，平均粒径134.85±26.59 nm，包封率ALA 31.5%、CAT 16.1%。傅里叶变换红外光谱(FTIR)证实ALA和CAT成功包载，体外实验显示ACP能有效催化H₂
O₂
产生氧气气泡。稳定性测试表明ACP在不同介质中48小时内粒径无显著变化。

ACP-U微针的特性

SEM显示微针呈标准金字塔形，针高669.97±2.04μm，机械强度达14.7 N（单针0.147 N），满足皮肤穿透需求。甲基蓝模型证实微针能在2分钟内溶解50%，4分钟完全溶解。尼罗红标记实验显示ACP纳米颗粒主要分布在针尖区域，透皮后能均匀扩散至针孔周围组织。

生物学效应验证
体外实验显示：1）ALA-PLGA(AP)组PpIX积累量显著高于游离ALA；2）ACP处理组细胞内[Ru(dpp)₃
]Cl₂
荧光淬灭更明显，证实产氧能力；3）ACP-U联合光照产生的ROS水平最高，活死细胞染色显示该组细胞死亡率达90%以上。

体内抗肿瘤效果

A431移植瘤模型显示：ACP-U组肿瘤体积抑制率显著优于其他组（p<0.001），肿瘤重量减少78%。免疫组化显示该组HIF-1α表达最低，TUNEL染色显示广泛凋亡区域。安全性评估证实治疗期间小鼠体重、血常规及主要器官病理均无异常。

结论与意义
该研究成功构建了集经皮给药、氧增敏和光敏增效于一体的ACP-U微针系统，其创新性体现在：1）首次将ulvan多糖的免疫调节特性与PDT结合；2）通过CAT催化肿瘤内源H₂
O₂
实现"以敌制敌"的氧增敏策略；3）微针-纳米颗粒协同递送解决了ALA透皮和稳定性难题。研究为cSCC的PDT治疗提供了兼具高效性与安全性的新型方案，也为其他实体瘤的联合治疗提供了技术参考。未来研究可进一步优化药物载量，探索该系统在免疫治疗中的协同潜力。