KAT6A/B与Menin协同抑制逆转ER阳性乳腺癌中雌激素受体驱动的基因表达程序

本研究通过CRISPR筛选发现染色质适配蛋白Menin是ER+乳腺癌对KAT6A/B抑制剂敏感性的关键调控因子。KAT6A和Menin-KMT2A协同调控ER驱动基因的表达，联合使用KAT6A/B和Menin-KMT2A抑制剂在激素敏感和耐药模型中均显示出协同抗肿瘤效应，为ER+乳腺癌治疗提供了新的联合治疗策略。

　　

KAT6A/B和Menin是ER+乳腺癌中可靶向的共依赖性因子

研究发现KAT6A/B抑制剂PF-9363在ER+乳腺癌细胞系中表现出选择性抗增殖作用，但对ER-细胞系无效。通过表观遗传学聚焦的CRISPR-Cas9功能遗传筛选，研究人员鉴定出MEN1（编码Menin）是调节KAT6A/B抑制剂反应的关键靶点。遗传学实验证实，MEN1敲除显著增强了细胞对PF-9363的敏感性。有趣的是，KAT6A（而非KAT6B）是主要与Menin协同作用的旁系同源基因，这通过竞争实验和TCGA数据分析得到验证。

KAT6A/B和Menin协同调控ER驱动的基因表达和染色质可及性

RNA测序分析显示，KAT6A/B抑制剂PF-9363和Menin抑制剂SNDX-5613联合处理比单药处理诱导了更显著的基因表达变化。这些变化主要富集在雌激素反应相关基因集上。ATAC-seq分析发现，联合处理导致约10%的染色质可及性峰发生显著改变，这些区域富含雌激素反应元件（ERE）以及Forkhead和GATA3结合基序。值得注意的是，KAT6A和Menin-KMT2A复合物在ER靶基因的启动子区域共定位，共同维持这些基因的转录活性。

PF-9363和SNDX-5613协同抑制ESR1表达

研究发现KAT6A/B和Menin抑制可降低ESR1转录水平和ERα蛋白水平，联合处理的效果与fulvestrant相当。染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）显示，虽然PF-9363单独处理对全局ER染色质占据仅有轻微影响，但联合处理显著减少了E2诱导的ER募集。通过外源性ESR1过表达实验，研究人员发现KAT6A和Menin-KMT2A对ER活性的调控不仅通过直接影响ESR1表达，还通过其他机制发挥作用。

KAT6A和Menin-KMT2A复合物在ER靶基因启动子区共定位

ChIP-seq分析显示，Menin、KMT2A、KAT6A和BRPF1在ER靶基因的启动子区域显著富集。药物处理后，虽然SNDX-5613使Menin全局性从染色质上解离，但仅在特定位点减少了KMT2A的染色质结合；同样，PF-9363也仅在特定位点减少了KAT6A的染色质结合。只有联合处理才能同时解离这两个复合物。这种双重解离与ER靶基因位点RNA聚合酶II（RNA Pol II）的显著丢失相关，表明这两个复合物在维持ER靶基因转录中具有冗余功能。

联合KAT6A/B和Menin抑制在ER+类器官模型中显示协同效应

在ER+患者来源异种移植类器官（PDxO）模型中，联合处理显示出比单药更强的抗增殖作用。RNA-seq分析证实，联合处理对雌激素反应早期/晚期基因集的调控比单药更显著。重要的是，这种协同效应在雌激素非依赖（EI）的ER+ PDxO模型中仍然有效，表明该策略可能克服内分泌治疗耐药。

联合治疗在ER+乳腺癌PDX模型中显示出显著疗效

在ER+ ILC HCl-018 PDX模型中，虽然单药治疗减缓了肿瘤生长，但只有联合治疗能完全阻止肿瘤进展。在ER+/PR+ IDC HCl-003 PDX模型中，所有治疗组都减少了肿瘤生长，但SNDX-5613和联合治疗诱导了显著的肿瘤消退。特别值得注意的是，在ESR1 Y537S突变PDX模型中，虽然PF-9363单药显著减少了肿瘤生长，但只有联合治疗能诱导肿瘤消退，这为治疗携带ESR1突变的晚期ER+乳腺癌提供了新的希望。

联合KAT6A/B和Menin抑制在多种内分泌耐药模型中有效

研究在三种最常见的内分泌耐药模型（ESR1突变、NF1缺失和FOXA1突变）中测试了联合治疗的疗效。结果显示，联合处理能重新使耐药细胞对雌激素剥夺敏感，并恢复对SERDs的敏感性。机制上，KAT6A和Menin-KMT2A通过两种互补方式促进ER活性：共占据ESR1启动子驱动其表达；共占据ER靶基因启动子维持RNA Pol II染色质结合。这种双重作用机制使其成为ER+乳腺癌治疗的理想靶点。

这项研究的重要临床意义在于，KAT6A/B和Menin抑制剂都已进入临床试验阶段，且显示出可管理的毒性特征。这种联合治疗策略为改善转移性/复发性ER+乳腺癌患者的预后提供了切实可行的治疗方案。