靶向雄激素受体(AR)的奥斯塔林(Ostarine)在胶质瘤C6细胞中的计算与体外评价研究

为解决胶质瘤治疗中传统雄激素受体(AR)拮抗剂的局限性，研究人员通过AutoDock vina对20种选择性雄激素受体调节剂(SARMs)进行盲对接分析，发现MK-2866(奥斯塔林)能以-9.4?Kcal/mol结合能靶向AR蛋白N端结构域(NTD)的AF-1区。分子动力学(MD)模拟与MM-PBSA分析证实其稳定结合特性，体外实验显示奥斯塔林对C6细胞的抑制效果是比卡鲁胺的2倍，迁移侵袭实验揭示其作为AR拮抗剂的化疗潜力。

　　

胶质瘤作为中枢神经系统(CNS)最常见的原发性脑肿瘤，其发生发展与雄激素受体(AR)信号通路密切相关。传统AR拮抗剂因肿瘤异质性难以应对侵袭性胶质瘤，而选择性雄激素受体调节剂(SARMs)因其兼具激动/拮抗的双重特性展现出独特优势。

这项研究采用计算与实验相结合的策略：通过AutoDock vina对20种SARMs进行盲对接筛选，发现肌肉生长抑制剂奥斯塔林(MK-2866)能特异性结合AR蛋白N端结构域(NTD)的转录激活区AF-1，结合自由能达-9.4?kcal/mol。长达100ns的分子动力学(MD)轨迹分析配合MM-PBSA能量计算证实，奥斯塔林-AR复合物在生理条件下保持稳定构象。

体外实验数据更令人振奋：奥斯塔林对大鼠胶质瘤C6细胞的半数抑制浓度(IC₅₀
)较临床用药比卡鲁胺降低50%，细胞活力检测、划痕实验和Transwell侵袭实验三位一体地证明，该化合物能有效阻断肿瘤细胞的增殖转移。这些发现为开发靶向AR-NTD的新型胶质瘤治疗方案提供了理论依据和先导化合物。