综述：从神经毒性到神经保护：重新思考靶向GABAA 受体的麻醉剂

这篇综述系统探讨了靶向γ-氨基丁酸A型受体（GABAA Rs）的麻醉剂在脑发育关键期（BGS）的双重作用：通过干扰GABA能/谷氨酸能系统平衡、破坏脑源性神经营养因子（BDNF）信号等机制诱发神经毒性，同时揭示神经活性固醇（NAS）等新型药物通过调节钙通道、增强BDNF释放等途径展现的神经保护潜力。文章强调精确调控麻醉方案对保护神经发育的重要性。

　　

在脑发育的暴发期（BGS），大脑经历着神经发生、突触形成和神经网络建立的动态过程。这一时期的高度可塑性使大脑对麻醉药物特别敏感，尤其是靶向γ-氨基丁酸A型受体（GABA_A
Rs）的静脉麻醉剂。

神经毒性机制的多重奏鸣

麻醉药物通过复杂机制干扰神经发育。在新生儿皮层中，钠-钾-氯共转运体1（NKCC1）的高表达形成去极化氯离子梯度，使GABA能信号呈现兴奋性。随着大脑成熟，钾-氯共转运体2（KCC2）逐渐取代NKCC1，实现GABA功能从兴奋性到抑制性的转变。丙泊酚等GABA_A
R激动剂通过增加NKCC1表达或抑制KCC2成熟，破坏兴奋/抑制（E/I）平衡，导致神经元过度兴奋和认知功能障碍。

这些药物还显著影响脑源性神经营养因子（BDNF）信号。BDNF作为神经发育的关键调节因子，最初以前体蛋白proBDNF形式合成，经蛋白水解加工转化为成熟形式mBDNF。麻醉剂如丙泊酚会减弱BDNF及其受体TrkB的信号传导，导致突触支架蛋白PSD95表达减少，损害突触可塑性。同时激活的p75^NTR
/RhoA/ROCK通路增加了proBDNF与mBDNF的比例，破坏神经营养因子信号稳态。

神经胶质细胞的"三重奏"

麻醉剂对发育中大脑的影响不仅限于神经元，还广泛涉及神经胶质细胞：

小胶质细胞被激活后释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等促炎因子，驱动神经炎症反应。星形胶质细胞功能受损导致BDNF分泌不足，间接影响神经元存活。少突胶质细胞则因凋亡增加而影响髓鞘形成，丙泊酚暴露后其凋亡率可达59%，是神经元的两倍。

氧化应激与内质网压力的恶性循环

麻醉药物诱导肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃
）受体过度激活，导致胞浆Ca²⁺
水平显著升高，同时耗尽内质网钙储备。这种钙稳态破坏引发线粒体功能障碍，活性氧（ROS）过量产生，进一步损害细胞能量代谢，最终触发凋亡信号通路。七氟烷等药物还通过PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路引发内质网应激，加剧神经毒性。

神经活性固醇的防护盾牌

与传统麻醉剂不同，神经活性固醇（NAS）展现出独特的神经保护特性：

虽然同为GABA_A
R调节剂，NAS如alphaxalone和CDNC24即使在超治疗浓度下也不会引发神经凋亡。它们通过抑制T型钙通道（特别是Cav3.1）减少突触前GABA释放，维持神经活性平衡。同时激活孕烷X受体（PXR）促进BDNF分泌，通过TrkB受体激活MEK/ERK、PI3K/AKT等信号通路，抑制ROS产生，减轻线粒体功能障碍。

临床转化之路

临床随机对照试验显示，髋关节置换术中使用alphaxalone的患者术后认知表现更好，血浆BDNF水平显著高于丙泊酚和七氟烷组。右美托咪定（DEX）等α₂
肾上腺素受体激动剂通过DNMT3a-miR-377-5p-Arc轴和ERK1/2-CREB-BDNF信号通路发挥神经保护作用，但需注意其剂量依赖性效应。

未来展望需要整合MRI、弥散张量成像等技术，结合炎症因子、BDNF等生物标志物分析，建立针对不同发育阶段的标准化麻醉方案。抗氧化剂、钙通道阻滞剂等干预策略，以及环境刺激和功能训练等非药物方法，都可能成为保护神经发育的有效手段。