KMT2D通过H3K4me1/H3K27ac表观遗传调控口腔鳞状细胞癌的机制研究与靶向治疗潜力

这篇研究通过多组学联合分析（RNA-seq/ATAC-seq/ChIP-seq）揭示了组蛋白甲基转移酶KMT2D在口腔鳞癌（OSCC）中的关键作用：其通过调控H3K4单甲基化（H3K4me1）和染色质开放状态，影响KLF7/TPO等靶基因表达，进而参与细胞周期、MAPK/PI3K-AKT信号通路等癌症相关进程，为OSCC表观遗传治疗提供新靶点。

　　

Abstract

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D（KMT2D/MLL4）通过催化组蛋白H3K4/H3K27的甲基化和乙酰化修饰调控基因表达。尽管KMT2D在多种癌症中高频突变，但其在口腔鳞状细胞癌（OSCC）进展中的作用尚不明确。本研究通过免疫组化、基因编辑和多组学测序技术（RNA-seq/ATAC-seq/ChIP-seq）揭示：KMT2D通过H3K4me1修饰和染色质重塑调控OSCC相关基因转录，其中KLF7和TPO可能是其关键靶基因。

Introduction

OSCC作为头颈部常见恶性肿瘤，每年导致43万人死亡。基因突变与表观遗传失调（如组蛋白修饰异常）共同驱动其进展。KMT2D作为COMPASS复合体核心组分，通过H3K4me1/H3K27ac修饰激活增强子区域。全外显子测序显示KMT2D在OSCC突变谱中位列前10，但其功能机制亟待解析。

Materials and methods

采用CRISPR-Cas9构建KMT2D敲除的Cal27细胞模型（转染效率>85%，WB验证）。通过：

1. RNA-seq：检测2×10⁶
   细胞/组，发现741个差异基因（571上调/170下调）；
2. ATAC-seq：分析5×10⁴
   细胞/组的染色质开放性，差异peak富集于自噬相关通路；
3. ChIP-seq：使用抗H3K4me1/H3K27ac抗体，发现427个差异peak集中于TSS区。

Results

1. RNA-seq：差异基因富集于细胞周期（P<0.05）、糖胺聚糖结合蛋白等通路；
2. ATAC-seq：KMT2D缺失导致染色质开放区域减少，影响PI3K激酶活性等生物学过程；
3. 联合分析：鉴定出42个交叉基因（如ANO2/KLF7），其中KLF7和TPO在RNA/ATAC/ChIP数据中均显著下调，提示其为KMT2D直接调控靶点。

Discussion

KLF7作为已知促癌因子，可通过ECM-受体互作促进OSCC转移；而TPO在肺癌中通过EGFR信号通路发挥作用。本研究首次揭示KMT2D-H3K4me1-KLF7/TPO轴在OSCC中的表观遗传调控网络（图6），为靶向治疗提供理论依据。

Conclusion

KMT2D通过H3K4me1修饰和染色质重塑调控OSCC进展，KLF7与TPO是其关键效应分子。该发现为OSCC的分子分型和精准治疗开辟新途径。

Future perspective

探索KMT2D突变导致H3K4/H3K27修饰失衡的具体机制，或可成为OSCC免疫治疗的新突破口。