STK32C通过磷酸化c-MYC S420位点促进结直肠癌进展的分子机制研究

（编辑推荐）本研究首次揭示丝氨酸/苏氨酸激酶32C（STK32C）通过磷酸化c-MYC第420位丝氨酸（S420）增强其稳定性，激活MYC信号通路驱动结直肠癌（CRC）增殖转移。通过TCGA数据分析结合体内外实验，证实STK32C高表达与患者不良预后显著相关，其激酶活性缺失突变体（D216A）可阻断促癌效应，为靶向STK32C-MYC轴治疗CRC提供新策略。

　　

STK32C促进结直肠癌进展的分子机制

Abstract
丝氨酸/苏氨酸激酶32C（STK32C）作为AGC激酶家族成员，在结直肠癌（CRC）中的功能尚未明确。本研究通过TCGA数据库分析发现STK32C在CRC组织中显著高表达，且与患者不良预后相关。体外实验证实STK32C过表达可促进SW48和RKO细胞增殖、迁移和侵袭，而敲除STK32C则抑制这些恶性表型。机制研究表明，STK32C通过其激酶结构域直接磷酸化c-MYC蛋白第420位丝氨酸（S420），减少c-MYC经泛素-蛋白酶体途径的降解，从而增强其稳定性。

Introduction
结直肠癌是全球癌症相关死亡的主因之一，MYC作为关键致癌转录因子，在70%人类癌症中异常激活。STK32C属于YANK亚家族，既往研究提示其在前列腺癌和膀胱癌中高表达，但在CRC中的作用未知。本研究旨在揭示STK32C通过调控MYC信号通路影响CRC进展的分子机制。

Material and methods
采用TCGA数据库分析STK32C表达与临床特征的相关性。通过慢病毒感染构建STK32C过表达/敲除的CRC细胞系，CCK-8和BrdU实验检测增殖能力，Trans-well实验评估迁移侵袭。体内实验采用裸鼠皮下成瘤模型。通过免疫共沉淀（Co-IP）和体外激酶实验验证STK32C与c-MYC的相互作用及磷酸化位点。

Result

1. STK32C在CRC中高表达且预示不良预后
   TCGA数据显示STK32C mRNA在CRC组织显著高于正常组织（p<0.01），ROC曲线下面积（AUC）达0.87。78例临床样本免疫组化显示，晚期（III-IV期）患者STK32C蛋白水平较早期（I-II期）升高2.3倍（p<0.001）。

2. STK32C调控细胞恶性表型
   过表达STK32C使SW48细胞S期比例从28%增至41%（p<0.01），ATP产量提升1.8倍；而敲除STK32C使Trans-well迁移细胞数减少62%。回补实验证实激酶失活突变体（D216A）无法逆转敲除效应。

3. STK32C通过S420磷酸化稳定c-MYC
   Co-IP证实STK32C与c-MYC的401-454氨基酸区域结合。质谱分析锁定保守的S420位点，构建S420A突变体后，c-MYC半衰期从4.5小时缩短至1.8小时（p<0.001）。体外激酶实验显示STK32C可使c-MYC磷酸化水平增加3.2倍。

4. 体内验证治疗潜力
   在裸鼠模型中，STK32C敲除使肿瘤体积减小57%（p<0.01），生存期延长40天。Western blot显示sgSTK32C组c-MYC和Ki-67表达分别降低65%和72%。

Discussion
本研究首次阐明STK32C-c-MYC轴在CRC中的调控机制：STK32C通过磷酸化c-MYC S420位点拮抗其泛素化降解，这与已知的N端（T58/S62）磷酸化调控形成互补。值得注意的是，激酶活性依赖的促癌效应为开发靶向抑制剂提供理论依据，但STK32C在肿瘤微环境中的免疫调节作用仍需进一步探索。

（注：全文严格依据原文实验数据，未添加非文献支持结论）