阿尔茨海默病中突触修剪基因网络的性别与年龄特异性调控及其与神经病理学和认知衰退的关联

为解决阿尔茨海默病(AD)中突触修剪(SP)基因网络的调控机制问题，研究人员通过分析2294例非痴呆健康对照(NDHC)和1555例AD患者的脑组织样本，揭示了补体系统(C1QA/B/C、C3等)、小胶质细胞调节因子(ITGB2/ITGAM)及星形胶质细胞因子(MERTK/MEGF10)的性别与年龄特异性表达模式。研究发现AD患者中SP基因普遍上调（除CD47/SIRPA外），男性补体基因与AD病理关联更强，而女性在NDHC阶段基线表达更高但AD中差异消失。该研究为理解AD的性别差异和年龄相关发病机制提供了新视角。

　　

突触修剪(Synaptic Pruning, SP)是大脑发育与功能维持的核心过程，通过清除冗余突触优化神经环路。当这一过程失调时，可能引发阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病。最新研究对补体系统成分(C1QA、C1QB、C1QC、C1S、C1R、C3)、小胶质细胞开关(ITGB2、ITGAM)、星形胶质细胞吞噬信号(MERTK、MEGF10)以及突触保护因子(CD47、SIRPA)进行了深度解码。

在3849例人脑样本中，AD患者展现出SP基因的集体"暴走"——除CD47和SIRPA这两个"刹车信号"外，其他基因均显著上调。有趣的是，男性大脑中补体基因与AD病理的"勾结"更为明显，而女性在健康状态下原本持有更高的SP基因表达水平，却在AD病程中逐渐"泯然众人"。

年龄维度上，男性像"匀速爬坡"般持续上调SP基因，女性则呈现"过山车"模式：早年基因表达被压制，晚年却突然反弹。AD更让两性差异戏剧化：男性早早出现补体系统紊乱，女性则在老年期爆发剧烈炎症反应。

脑区分析显示，健康男性间脑是SP基因的"活跃区"，而AD则抹平了男性脑区差异，却让女性脑区变异愈发显著。蛋白质图谱进一步捕捉到前额叶皮层中补体蛋白的性别特异性"藏身之处"。这些发现像拼图般揭示了AD发病的复杂图景：补体系统的过度激活、小胶质细胞"罢工"以及星形胶质细胞的异常吞噬行为，共同构成了神经退行的"死亡螺旋"。