Syndecan-4通过激活TGF-β1诱导的脂质重编程促进胃癌进展并形成正向循环回路

本文揭示了跨膜蛋白多糖Syndecan-4（SDC4）在胃癌（GC）中的致癌机制：通过激活转化生长因子-β1（TGF-β1/TGFB1）-Smad3信号轴驱动脂质重编程，促进肿瘤进展；同时胆固醇诱导的脂毒性环境通过RAS通路反馈上调SDC4，形成SDC4/TGF-β1/脂代谢的正向循环回路。研究为GC靶向治疗提供了新策略，首次阐明SDC4在脂代谢重编程中的核心作用。

　　

SDC4是胃癌的致癌基因并与临床病理特征相关

通过TCGA数据库和临床样本分析发现，SDC4在胃癌组织中的表达显著高于正常胃组织，且与肿瘤分化程度呈负相关。免疫组化显示，中低分化胃癌的SDC4表达尤为突出。临床数据表明，SDC4高表达患者伴随循环肿瘤细胞（CTC）和血管内皮生长因子（VEGF）水平升高，且T₄
期患者总生存期（OS）更短，提示SDC4可作为预后不良的分子标志物。

SDC4促进胃癌细胞恶性进展

功能实验证实，过表达SDC4显著增强AGS和MKN-74细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而敲低SDC4则抑制这些表型。Transwell实验显示SDC4过表达使细胞迁移和侵袭数量增加2-3倍，表明SDC4通过调控细胞运动性驱动肿瘤进展。

SDC4激活TGF-β1诱导的脂质重编程

机制研究发现，TGF-β1通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）促进甘油三酯和磷脂合成，而SDC4过表达可进一步放大这一效应。当使用TGF-β1抑制剂SB431542处理时，SDC4促癌作用被完全逆转，证实SDC4通过TGF-β1/PPARγ轴驱动脂代谢重编程。

Smad3依赖的正向循环回路

生物信息学分析显示SDC4与TGFB1/Smad3表达呈正相关。实验证实TGF-β1通过Smad3转录激活SDC4表达，形成SDC4→TGF-β1→Smad3→SDC4的正反馈循环。当用siRNA沉默Smad3时，TGF-β1对SDC4的上调作用消失，表明该回路的核心依赖Smad3介导的信号传导。

脂毒性环境通过RAS通路激活SDC4

高浓度胆固醇（50μg/ml）构建的脂毒性模型可上调SDC4表达，而RAS抑制剂Salirasib能阻断该效应。体内实验显示，胆固醇处理的皮下移植瘤中SDC4表达升高2.5倍，联合Salirasib则使SDC4回落至基线水平，揭示脂代谢异常通过RAS-SDC4轴形成第二条正向循环回路。

转化医学意义

该研究首次阐明SDC4通过双重循环回路（TGF-β1/Smad3和脂代谢/RAS）驱动胃癌进展的机制，为开发靶向SDC4的联合治疗策略提供理论依据。特别是针对晚期胃癌患者，同时阻断SDC4和脂代谢通路可能成为改善预后的新方向。