端粒相关基因风险模型预测肺腺癌预后及临床治疗疗效的研究

这篇研究通过整合TCGA和GEO数据库数据，构建了基于端粒相关基因（TRGs）的肺腺癌（LUAD）预后风险模型，筛选出BLM、EXO1、GLI2和HOXA7四个关键基因。研究揭示了高风险组患者生存期显著缩短（p<0.001），但可能对免疫治疗更敏感（TIDE评分更低，p=0.0045）。通过ssGSEA和突变分析发现，高风险组端粒功能评分更低而肿瘤突变负荷（TMB）更高（p<0.001）。研究还鉴定出28种化疗药物和51种靶向药物的敏感性差异，为LUAD个体化治疗提供新策略。

　　

引言

肺腺癌（LUAD）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，占全球癌症相关死亡的首位。端粒缩短（TS）与LUAD发生发展密切相关，但端粒相关基因（TRGs）在预后预测和治疗响应中的作用尚未明确。本研究首次系统分析了TRGs对LUAD免疫治疗和预后的影响。

方法

从TelNet数据库获取TRGs（筛选标准：Score>2），结合TCGA-LUAD和GEO-GSE68465的RNA-seq及临床数据。通过单变量Cox回归筛选12个预后相关TRGs，进一步用多变量Cox分析构建4基因（BLM、EXO1、GLI2、HOXA7）风险模型。采用Kaplan-Meier、ROC曲线和C-index验证模型效能，并利用ssGSEA评估端粒功能。免疫特征分析包括TIDE评分、TMB计算及免疫细胞浸润（如M1巨噬细胞和CD8⁺
T细胞）。药物敏感性通过pRRophetic算法预测。

结果

高风险组患者中位生存期显著缩短（p<0.001），但表现出更低的TIDE评分（p=0.0045）和更高的TMB（p<0.001），提示对免疫检查点抑制剂（如PD-1/CTLA-4）可能更敏感。差异表达基因（DEGs）富集分析显示，高风险组端粒功能评分降低，且与细胞周期、p53通路和ECM受体交互通路相关。免疫微环境分析发现，高风险组M1巨噬细胞浸润增加而CD8⁺
T细胞减少。药物筛选鉴定出吉西他滨、顺铂等28种化疗药及AKT抑制剂VIII等51种靶向药存在组间敏感性差异（p<0.001）。

讨论

BLM（DNA解旋酶基因）和EXO1（核酸外切酶基因）的异常表达可能通过影响端粒稳定性促进LUAD进展。GLI2作为Hedgehog通路转录因子，其过表达与TP53突变协同驱动肿瘤侵袭。HOXA7则可能通过表观遗传调控参与转移。研究局限性包括TCGA数据集非转移性样本偏倚，未来需扩大临床样本验证。

结论

该TRGs风险模型不仅可预测LUAD患者生存（AUC 5年=0.666），还能指导免疫治疗和靶向药物选择，为精准医疗提供新工具。