综述：超越BCL2（B细胞淋巴瘤）和BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂：慢性淋巴细胞白血病的新药与耐药机制

这篇综述深入探讨了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的耐药机制及新兴疗法，重点分析了BCL2抑制剂（如venetoclax）和BTK抑制剂（如ibrutinib）的耐药突变（如Gly101Val和C481S），并介绍了非共价BTK抑制剂（pirtobrutinib）、双特异性抗体（BsAb）和CAR-T细胞疗法（如lisocabtagene maraleucel）等突破性进展，为克服耐药性提供了新策略。

　　

引言

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方高发的血液恶性肿瘤，发病率随年龄增长显著升高。BCL2和BTK抑制剂（如venetoclax和ibrutinib）虽为一线疗法，但耐药性问题日益突出，尤其是Gly101Val和C481S突变导致的克隆选择性优势。

耐药机制

BCL2抑制剂耐药：Gly101Val突变通过干扰促凋亡蛋白结合引发耐药，其他突变如D103Y和A113G亦被报道。临床研究（MURANO和CLL14试验）显示，固定疗程可延缓耐药，但复发后venetoclax再治疗有效率仅55%。
BTK抑制剂耐药：C481S突变占耐药病例的65.6%，而PLCG2突变和克隆复杂性进一步加剧治疗失败。真实世界数据表明，联合治疗的中位停药时间仅9.5个月。

新药研发

非共价BTK抑制剂：Pirtobrutinib（BRUIN试验）在经治患者中客观缓解率（ORR）达73.3%，中位无进展生存期（mPFS）19.6个月，且安全性良好。
BTK降解剂：NX-2127等通过蛋白降解机制克服C481S耐药，早期临床显示潜力。

免疫疗法

双特异性抗体：CD19/CD3-scFv-Fc构建体在体内外均能高效清除CLL细胞，包括ibrutinib耐药株；Teclistamab靶向BCMA抗原，联合γ-分泌酶抑制剂可增强疗效。
CAR-T细胞：Lisocabtagene maraleucel（TRANSCEND试验）在经治患者中实现75%微小残留病阴性率，但CD19抗原丢失仍是复发主因。新型靶点（如ROR1和Siglec-6）的抗体工程（如cirmtuzumab）展现出精准杀伤潜力。

挑战与展望

肿瘤微环境抑制和T细胞耗竭制约免疫疗法效果，而联合BTK抑制剂可改善CAR-T功能。未来需探索耐药监测模型（如PreVent-ACaLL算法）和多靶点协同策略，以提升CLL的精准治疗水平。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容。）