单细胞转录组学揭示卵巢癌化疗耐药新机制：CLIC3过表达亚群通过整合素β1/PI3K-AKT通路驱动耐药

这篇研究通过单细胞测序（scRNA-seq）在卵巢癌（OC）中鉴定出与化疗耐药密切相关的上皮细胞亚群c3，其关键标志物CLIC3通过促进整合素β1（integrin β1）膜重分布和激活PI3K-AKT通路，显著增强癌细胞对顺铂的耐药性。研究结合TCGA和GDSC数据库验证了CLIC3与不良预后及药物敏感性的关联，为OC耐药机制提供了新靶点。

　　

引言

卵巢癌（OC）是女性生殖系统致死率最高的恶性肿瘤之一，铂类化疗耐药是治疗失败的主因。近年研究发现，细胞外基质（ECM）重塑和整合素信号通路在耐药中起关键作用，但具体机制尚不明确。CLIC3作为氯离子通道家族成员，在膀胱癌和胰腺癌中已被报道参与肿瘤转移，但其在OC耐药中的作用仍是空白。

材料与方法

研究团队对5例OC样本（3例耐药/2例敏感）进行单细胞测序，通过Seurat软件聚类分析，结合TCGA和GSE30161数据库进行生存与耐药关联分析。采用Scissor算法筛选耐药细胞，利用CellChat分析细胞互作，hdWGCNA构建基因共表达网络，并通过体外实验验证CLIC3功能。

结果

单细胞图谱揭示耐药相关亚群
50,006个细胞的UMAP聚类显示，耐药样本中上皮细胞比例显著增加（图1D）。上皮亚群c3特异性高表达CLIC3，且与ECM形成、血管生成等恶性特征相关（图1H）。Scissor算法证实c3是耐药细胞的主要来源（占比39.2%，图2F）。

CLIC3作为核心耐药驱动因子
差异表达分析发现CLIC3在耐药细胞中显著上调（图5A），其高表达与TCGA患者较差的生存期和GDSC数据库中的药物高IC₅₀
值显著相关（图5D,H）。机制上，CLIC3通过促进整合素β1膜定位（图7D）激活PI3K-AKT通路（图7G），增强癌细胞对顺铂的抵抗（图7B,C）。临床样本中，耐药患者的肿瘤组织显示CLIC3与整合素β1共定位增强（图7E,F）。

讨论

本研究首次将OC耐药性与特定单细胞亚群c3关联，阐明CLIC3通过“整合素β1/PI3K-AKT”轴调控ECM重塑的分子机制。与既往研究相比，CLIC3在OC中的功能与其在胰腺癌中促进整合素α5β1回收的机制既相似又存在组织特异性差异。

结论

CLIC3是OC化疗耐药的关键效应分子，靶向其介导的整合素β1重分布或PI3K-AKT通路有望成为逆转耐药的新策略。研究为OC精准治疗提供了理论依据和潜在靶点。