肝细胞癌中RNA m6 A甲基化模式与肿瘤微环境特征及预后的关联研究

这篇综述系统探讨了肝细胞癌（HCC）中RNA N6 -甲基腺苷（m6 A）甲基化的两种模式（C1/C2）及其与肿瘤微环境（TME）免疫细胞浸润、临床预后的关联。研究通过多组学分析揭示了m6 A调控因子（如HNRNPA2B1）的表达差异如何影响CD8+ T细胞浸润和免疫检查点抑制剂响应，并构建了7基因风险模型（含TIDE/IPS评分），为HCC免疫治疗个性化策略提供了新靶点。

　　

RNA m⁶
A甲基化模式在肝细胞癌中的调控机制

背景
N⁶
-甲基腺苷（m⁶
A）是真核生物mRNA最常见的表观遗传修饰，其动态调控由三类因子完成：甲基转移酶（writers如METTL3/METTL14）、去甲基酶（erasers如FTO/ALKBH5）和识别蛋白（readers如YTHDF1/IGF2BP1）。在肝细胞癌（HCC）中，m⁶
A修饰异常可通过影响RNA代谢参与肿瘤发生，但其与肿瘤微环境（TME）免疫特征的关联尚不明确。

方法学突破
研究整合了TCGA、ICGC和GEO数据库中779例HCC样本，通过共识聚类将患者分为C1/C2两种m⁶
A甲基化模式。利用单样本基因集富集分析（ssGSEA）量化28种免疫细胞浸润程度，结合LASSO-Cox回归筛选预后相关基因。创新性引入TIDE评分和免疫表型评分（IPS）预测免疫治疗响应。

关键发现

1. 分子亚型特征：

   • 模式C1：高表达ZC3H13等抑癌因子，富集代谢通路（胆汁酸/脂肪酸代谢），TME中CD8⁺
     T效应细胞和效应记忆细胞浸润显著，患者生存期更长（P<0.0001）。
   • 模式C2：26个调控因子普遍高表达（除ALKBH3），激活细胞周期相关通路（MYC靶点/E2F信号），伴随CD4⁺
     T细胞和Th2细胞富集，肿瘤纯度更高且预后较差。

2. 核心调控因子HNRNPA2B1：
   该reader蛋白在免疫治疗应答组显著高表达（P=0.0062），其高表达患者虽在HCC中预后较差，但在抗PD-L1治疗的IMvigor210队列中生存期延长（P=0.047）。GSEA分析揭示HNRNPA2B1通过调控T细胞受体信号和FCγR介导的吞噬作用影响免疫微环境。

3. 临床转化价值：
   基于861个差异基因构建的7基因风险模型（含CXCL10/VEGFA等）在多个队列中验证：高风险组TMB更高（P=0.0016）、mRNAsi指数升高（R=0.49），且与晚期病理分级正相关（P<0.001）。值得注意的是，低风险组IPS评分更高（P<0.001），提示对免疫检查点阻断更敏感。

讨论与展望
研究首次将m⁶
A修饰模式与HCC免疫特征系统关联，揭示C2型肿瘤的免疫抑制特性可能源于Th2细胞介导的促瘤微环境。局限性在于缺乏前瞻性临床验证，未来需探索HNRNPA2B1调控PD-1/CTLA-4通路的具体机制。该成果为HCC免疫治疗分层提供了新型表观遗传标志物。