外周血清蛋白质组学标志物在原发性醛固酮增多症分型诊断中的探索与应用

这篇研究通过Olink? Explore 384心血管代谢蛋白组学分析，首次系统鉴定了原发性醛固酮增多症（PA）患者外周血清中56种差异表达蛋白，其中凝血因子IX（F9）、二肽基肽酶4（DPP4）和热休克蛋白B1（HSPB1）在区分原发性高血压（HT）、双侧PA（bPA）和单侧PA（uPA）中表现出最强鉴别力。结合机器学习模型（5折交叉验证的岭逻辑回归），实现了95%的样本分类准确率，为PA的无创分型诊断提供了新策略。

　　

外周血清蛋白质组学标志物揭示原发性醛固酮增多症分型新策略

引言
原发性醛固酮增多症（PA）作为内分泌性高血压的主要类型，在难治性高血压患者中占比高达20%。与原发性高血压（HT）相比，PA患者心血管风险显著增加，但现有诊断方法依赖复杂的肾上腺静脉采样（AVS）和醛固酮-肾素比值（ARR），亟需开发无创分型工具。本研究首次系统探索外周血清蛋白质组在PA分型诊断中的价值。

材料与方法
研究纳入88例高血压患者（HT=30，bPA=29，uPA=29），采用Olink? Explore 384心血管代谢蛋白组学面板分析血清样本。通过5折分层交叉验证的岭逻辑回归模型，结合差异蛋白表达和ARR值构建分类器。采用ELISA验证关键标志物（F9、DPP4、HSPB1）的表达趋势。

结果

1. 差异蛋白图谱：共鉴定56个显著差异蛋白（q≤0.05），其中：

   • PA vs HT：4个特异性蛋白（F9、DPP7、REN、COMP）
   • bPA vs uPA：3个标志物（ACAN、LACTB2、HSPB1）
   • uPA vs HT：9个独特差异蛋白
   • 三组共变：CEBPB呈现梯度表达（uPA>bPA>HT）

2. 关键标志物验证：

   • F9在PA组表达显著高于HT（p<0.001），ELISA验证显示中度相关（rho=0.505）
   • HSPB1在bPA中特异性高表达，与PEA结果高度一致（rho=0.824）
   • DPP4在uPA中异常升高，可能反映代谢紊乱特征

3. 机器学习模型：
   整合9种蛋白+ARR的模型表现优异：

   • 总体准确率95%，AUC达0.991
   • HT识别率100%，uPA/bPA区分准确率93%
   • 关键贡献蛋白：F9（PA鉴别）、HSPB1（bPA/uPA分型）、CEBPB（梯度标志）

讨论

1. 标志物生物学意义：

   • F9可能通过血管内皮功能障碍参与PA病理，其水平与凝血-炎症轴相关
   • HSPB1作为抗动脉粥样硬化蛋白，在bPA中的高表达或反映代偿性保护机制
   • CEBPB作为转录因子，可能通过调控5-HT_1A
     受体影响醛固酮合成

2. 临床转化价值：
   相比传统AVS和¹¹
   C-美托咪酯PET/CT，血清蛋白组学提供了更便捷的分型方案。特别是对无法停用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的患者，该策略具有独特优势。

局限性
样本量较小（n=84）且缺乏外部验证队列，部分患者合并心血管疾病可能影响标志物特异性。未来需在前瞻性多中心研究中验证标志物组合的稳健性。

结论
外周血清蛋白质组学可有效区分HT、bPA和uPA，其中F9、DPP4和HSPB1构成核心鉴别网络。结合机器学习算法，该策略有望成为PA无创分型的新标准，推动精准诊疗体系的建立。