整合肿瘤与人群基因突变谱及表达拓扑网络鉴定新型癌症驱动基因的创新方法

为解决现有方法忽视突变功能异质性的问题，研究人员开发了DGAT-cancer框架，整合肿瘤体细胞突变、健康人群胚系变异的致病性及基因表达拓扑网络，通过Laplacian筛选和Hotelling/Box–Cox变换评分基因，结合Gibbs采样识别驱动基因。在7类癌症队列中AUPRC达0.646-0.862，显著优于现有方法，鉴定出505个驱动基因，其中EEF1A1敲除使胶质瘤体积缩小41-50%并增强替莫唑胺敏感性，为精准治疗提供新靶点。

　　

这项突破性研究构建了名为DGAT-cancer的创新框架，巧妙融合肿瘤体细胞突变与健康人群胚系变异(genetic variants)的致病性数据，结合基因表达拓扑网络(topological networks)及癌/癌旁组织转录组特征。该方法突破传统假设"所有突变功能均质化"的局限，通过拉普拉斯筛选(Laplacian selection)进行特征降维，采用Hotelling T²
检验和Box–Cox变换构建基因评分体系，最终利用加权Gibbs采样锁定驱动基因。

在七大癌症队列的基准测试中，DGAT-cancer展现出卓越性能：其精确召回曲线下面积(AUPRC)高达0.646-0.862，较现有方法提升30-140%。特别值得注意的是，位列榜首的EEF1A1基因被证实为胶质瘤治疗新靶点——实验显示其敲除(knockdown)可使肿瘤体积显著缩减41-50%，同时增强肿瘤细胞对替莫唑胺(temozolomide)的敏感性。该研究共鉴定505个潜在驱动基因，为开发更精准的癌症治疗方案提供了重要分子靶标库。

通过整合多组学(omics)数据与网络拓扑分析，DGAT-cancer框架实现了癌症驱动基因检测技术的范式革新，其创新性体现在：①同时考量突变功能异质性；②引入群体遗传学数据；③建立基因表达网络权重模型。这些突破使得发现"隐身"驱动基因成为可能，为推进个体化癌症治疗开辟了新途径。