水杨醛苯甲酰腙通过抑制铁死亡发挥神经保护作用：从体外到体内的机制探索

这篇研究揭示了水杨醛苯甲酰腙（SBH）通过螯合铁离子、抑制脂质过氧化和调控GPx4/HO-1/ACSL4通路，显著缓解铁死亡（ferroptosis）介导的HT22海马神经元死亡和斑马鱼幼虫行为障碍。研究结合体外（HT22细胞）和体内（斑马鱼）模型，证实SBH能降低细胞内铁积累（Fe2+ ）、恢复抗氧化能力（GSH/GPx4），为铁代谢紊乱相关神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）提供了潜在治疗策略。

　　

Abstract

铁代谢紊乱是缺氧损伤、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经病理的共同特征。铁死亡作为一种铁依赖的细胞死亡形式，以抗氧化能力丧失和脂质过氧化失控为核心特征。水杨醛苯甲酰腙（SBH）是一种具有抗菌和抗癌特性的腙类化合物，其强效金属螯合能力（尤其对铁和铜）使其成为潜在抗铁死亡剂。本研究通过体外和体内实验证实，SBH能显著抑制柠檬酸铁铵（FAC）诱导的HT22神经元死亡，降低细胞内铁含量和脂质过氧化水平，并逆转铁死亡标志基因（GPx4、HO-1、ACSL4）的表达异常。在斑马鱼模型中，SBH通过静脉注射有效缓解FAC导致的死亡率升高和感觉运动反射障碍。

Introduction

铁是维持脑稳态的关键微量元素，但铁失调常见于缺血性损伤、癫痫和神经退行性疾病。铁死亡由铁积累驱动，涉及转铁蛋白受体（TfR）介导的铁摄取、谷胱甘肽（GSH）耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）失活。SBH作为希夫碱衍生物，其金属螯合和抗氧化特性可能干预这一通路。研究首次系统评估了SBH在铁死亡相关神经毒性中的保护作用。

Methods

细胞实验：HT22神经元暴露于FAC（75 μM）和SBH（10 μM）24小时，通过CCK-8和LDH检测存活率。铁含量和脂质过氧化分别采用比色法和PEROXsayTM试剂盒测定。qPCR分析GPx4、HO-1和ACSL4 mRNA表达。
斑马鱼实验：4天幼体（dpf）静脉注射SBH后暴露于FAC（600 μM），评估存活率、畸形率（表2）和触碰惊跳反射。

Results

SBH的神经保护特异性：10 μM SBH无毒性，但能选择性抵抗FAC而非叔丁基过氧化氢（TBHP）诱导的细胞死亡。与铁摄取抑制剂ferristatin-II（ChB）类似，SBH显著抑制FAC导致的GPx4下调（降低4.7倍）和HO-1/ACSL4上调（p<0.0001）。
体内验证：FAC诱发斑马鱼幼虫畸形（如心包水肿和脊柱弯曲）和反射缺失，而SBH使存活率从40%提升至75%（p<0.01），并恢复90%的惊跳反应（p<0.0001）。

Discussion

SBH通过双重机制发挥作用：直接螯合游离铁阻断Fenton反应，同时调控TfR介导的铁代谢。值得注意的是，SBH对铜离子的潜在影响仍需探索。斑马鱼模型成功模拟了铁过载的神经行为缺陷，为转化研究提供平台。未来可进一步优化SBH衍生物的血脑屏障穿透性，推动其在AD、PD等疾病中的应用。