综述：磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂及其近年（2014至2025年初）应用研究

（推荐语）本文系统综述了2014年以来磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂的研发进展，通过分子对接等技术已发现多种核心骨架的抑制剂，其中6种进入临床或上市。重点分析了其抗炎、抗纤维化作用及对PDE4B/PDE4D的选择性（避免呕吐等副作用），为设计新型选择性抑制剂提供参考。

　　

Abstract

磷酸二酯酶4B（PDE4B）作为PDE家族成员，通过调控环磷酸腺苷（cAMP）降解速率，在抗炎和抗纤维化中发挥核心作用。近年研究发现，其抑制剂可应用于肺纤维化、阿尔茨海默病（AD）、癌症等疾病治疗领域。

研究进展

2014至2025年初，至少6种PDE4B抑制剂分子进入临床或获批上市。分子对接技术的应用推动了多类核心骨架的发现，如喹唑啉酮类和苯并咪唑类衍生物。其中，化合物A-33对PDE4B的半数抑制浓度（IC₅₀
）达1.2 nM，但对PDE4D的选择性仅为8倍，提示需进一步优化以避免恶心等副作用。

结构-活性关系

• 哌啶环修饰可增强与PDE4B Gln⁴⁴³
的氢键作用
• 芳基磺酰胺基团能提高对PDE4B/D的选择性（>100倍）
• 甲基吡啶侧链可降低血脑屏障穿透性，减少中枢副作用

疾病应用

• 肺纤维化：通过抑制TGF-β/Smad通路减轻胶原沉积
• 慢性肝损伤：下调NF-κB通路改善炎症微环境
• 阿尔茨海默病：提升神经元cAMP水平延缓tau蛋白磷酸化

挑战与展望

当前PDE4B抑制剂研发需解决PDE4D交叉抑制导致的呕吐反应，未来可通过冷冻电镜解析复合物结构指导精准设计。类药性优化和剂型改良（如缓释片）将成为临床转化关键。