综述：ASK1信号通路的更新见解：疾病中的机制、调控及治疗潜力

（编辑推荐）本综述系统阐述了凋亡信号调节激酶1（ASK1/MAP3K）在氧化应激（ROS）、炎症因子（如TNF-α）调控中的核心作用，揭示其通过MAPK通路参与神经退行性疾病、心血管疾病及癌症的双重角色，为靶向ASK1治疗纤维化等疾病提供理论依据，同时呼吁加强临床转化研究。

　　

Abstract
凋亡信号调节激酶1（Apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1）作为丝氨酸-苏氨酸激酶家族成员，属于MAP3K（mitogen-activated protein kinase kinase kinase）家族，广泛表达于有核细胞中。其通过激活下游MAPK（mitogen-activated protein kinases）级联反应，调控细胞应激、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）配体、脂多糖（LPS）及凋亡过程。ROS（活性氧簇）、氧化应激、内质网应激（ER stress）和炎症因子均可激活ASK1，而其功能失调与神经退行性疾病、心血管疾病、癌症及糖尿病等代谢性疾病密切相关。

结构与调控机制
ASK1的活性受多重调控：其N端包含激酶结构域，而C端则参与蛋白互作。氧化应激条件下，硫氧还蛋白（Trx）与ASK1解离，导致ASK1自磷酸化并激活。此外，TRAF2/6等衔接蛋白通过泛素化修饰调控ASK1稳定性，形成复杂的信号网络。

双重疾病角色
在癌症中，ASK1表现出矛盾作用——既可因持续激活促凋亡通路抑制肿瘤，又能通过NF-κB等通路促进癌细胞存活。例如，在肝癌模型中，ASK1缺失加速肿瘤发展，而在肺癌中其过表达却增强转移潜能。在纤维化疾病中，ASK1通过TGF-β/Smad3通路促进胶原沉积，动物实验证实其抑制剂GS-444217显著减轻肺纤维化程度。

治疗潜力与挑战
靶向ASK1的小分子抑制剂（如selonsertib）在II期临床试验中显示对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关纤维化的改善作用。然而，其组织特异性调控机制仍需阐明，且需警惕长期抑制可能引发的免疫缺陷风险。未来研究需结合单细胞测序等新技术，解析ASK1在不同微环境中的精确调控图谱。

Graphical abstract
图示总结了ASK1激活机制：上游应激信号（ROS/ER stress）触发MAPK级联（JNK/p38），下游调控炎症、凋亡及纤维化等病理过程，核心节点均标注分子相互作用细节。