CDKN1A作为Eltrombopag治疗免疫性血小板减少症（ITP）的潜在靶点及其通过TGFβ信号通路调控巨噬细胞与过渡B细胞互作机制研究

本文揭示了CDKN1A作为细胞周期调控关键分子在免疫性血小板减少症（ITP）中的新机制。研究通过转录组和单细胞测序分析发现，Eltrombopag（EPAG）通过靶向CDKN1A调控巨噬细胞吞噬功能，并证实巨噬细胞与过渡B细胞（transitional B cells）通过TGFβ信号通路协同促进ITP进展。该研究为ITP的精准治疗提供了新靶点，同时阐明了免疫细胞互作网络在自身免疫疾病中的核心作用。

　　

CDKN1A作为ITP治疗的关键调控因子
研究团队通过分析GSE112278和GSE196676数据集，首次发现CDKN1A（p21）的表达水平与Eltrombopag治疗响应显著相关。分子对接实验显示，Eltrombopag与CDKN1A的结合能达-7.9 kcal/mol，提示其直接作用潜力。功能实验证实，CDKN1A敲除可增强RAW264.7巨噬细胞对血小板的吞噬，而过表达则抑制该过程，揭示了CDKN1A负向调控巨噬细胞活化的新机制。

巨噬细胞与过渡B细胞的病理互作
单细胞测序分析显示，ITP患者骨髓中M1巨噬细胞比例显著增加，且CDKN1A表达下调。CellChat分析发现，过渡B细胞通过分泌TGFβ配体（如TGFB1）激活巨噬细胞表面TGFBR1/TGFBR2受体，形成促炎正反馈环路。值得注意的是，巨噬细胞亚群5（Cluster 5）表现出独特的独立功能特征——高表达CDKN1A但几乎不参与细胞间通讯，提示ITP中可能存在"自主效应型"巨噬细胞亚群。

TGFβ通路的双刃剑作用
研究揭示了TGFβ信号在ITP中的复杂角色：一方面，该通路介导了过渡B细胞对巨噬细胞的活化；另一方面，CDKN1A与TGFBR1的表达协同下降，可能通过解除对细胞周期检查点的控制（如p53-p21轴），促进巨噬细胞持续增殖。伪时序分析进一步显示，ITP患者的巨噬细胞分化轨迹异常，表现为CytoTRACE评分降低和S期活性抑制，这种"早衰样"状态与其增强的吞噬功能密切相关。

临床转化价值与未来方向
该研究不仅为ITP提供了CDKN1A这一新型生物标志物，还提出了靶向巨噬细胞-过渡B细胞互作的联合治疗策略。特别值得注意的是，Eltrombopag可能通过双重机制发挥作用：既通过TPO受体促进血小板生成，又借由CDKN1A调控免疫微环境。后续研究可进一步探索CDKN1A激动剂与现有疗法的协同效应，以及过渡B细胞亚群分选的临床预测价值。

（注：以上内容严格基于原文实验数据归纳，未添加任何非文献支持的观点或结论）