CXCL8-CXCR2轴通过RASGRP4/mTOR-STAT3通路驱动卵巢癌M2型巨噬细胞极化的机制及治疗潜力

本研究揭示了卵巢癌中CXCL8-CXCR2信号轴通过激活RASGRP4依赖的mTOR-STAT3通路促进M2型巨噬细胞极化的新机制。研究人员利用TCGA数据分析和THP-1细胞模型，发现RASGRP4与M2巨噬细胞浸润呈显著正相关，其高表达预示浆液性卵巢癌患者更差的生存预后。体内外实验证实，靶向该通路可有效抑制肿瘤生长并重塑肿瘤免疫微环境，为卵巢癌免疫治疗提供新靶点。

　　

这项突破性研究阐明了卵巢癌免疫逃逸的关键机制：肿瘤微环境中的CXCL8（又称IL-8）通过其受体CXCR2激活PLCβ₂
-RASGRP4信号级联反应，进而触发mTOR-STAT3通路开关，将巨噬细胞重编程为促肿瘤的M2表型。生物信息学分析显示，在TCGA卵巢癌数据库中，RASGRP4基因表达量与M2标志物CD163⁺
巨噬细胞浸润程度呈显著正相关。实验证实，使用SB225002抑制剂阻断CXCR2或敲低RASGRP4，可显著抑制IL-8诱导的M2极化标志物（如CD206和精氨酸酶1）表达。更引人注目的是，在移植瘤模型中，干预CXCL8-CXCR2-RASGRP4轴不仅延缓了肿瘤进展，还使肿瘤微环境中M1/M2巨噬细胞比例向抗肿瘤方向逆转。该发现为开发靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的精准免疫疗法提供了理论依据，特别是针对目前治疗效果欠佳的高级别浆液性卵巢癌。