综述：病毒性肝炎向肝细胞癌恶性转化过程中活性氧的时空异质性：新见解

这篇综述系统阐述了活性氧（ROS）在病毒性肝炎向肝细胞癌（HCC）恶性转化中的双重作用，揭示了ROS通过时空异质性调控炎症、纤维化及肿瘤进展的分子机制，重点探讨了ROS在Nrf2/Keap1、NF-κB和MAPK通路中的动态平衡及其作为治疗靶点的潜力，为开发基于ROS异质性的精准治疗策略提供了理论框架。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见癌症，80-90%的病例与慢性乙型（HBV）或丙型（HCV）肝炎病毒感染相关。慢性肝炎引发的氧化应激水平升高导致组织损伤和炎症微环境，而ROS作为氧化应激的核心分子，其时空异质性在HCC发生发展中扮演关键角色。

ROS的传统观点与Murburn模型对比

传统观点认为ROS是代谢副产物，主要来源于线粒体电子传递链（ETC）和NADPH氧化酶（NOX）系统，由超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶调控。而Murburn模型提出ROS是催化中间体，通过自由扩散机制参与能量转换，尤其在ATP合成中绕过质子梯度依赖途径。

ROS调控的信号通路

Nrf2/Keap1通路：ROS通过修饰Keap1半胱氨酸残基激活Nrf2，诱导HO-1、SOD等抗氧化基因表达，早期保护肝细胞，但持续激活促进HCC进展。
NF-κB通路：ROS浓度依赖性激活IKK，促进炎症因子（TNF-α、IL-6）释放，慢性激活驱动纤维化和HCC。
MAPK通路：ROS通过ERK、JNK和p38调控细胞命运，ERK促进存活，JNK/p38介导凋亡和纤维化。

ROS的时间异质性

HCC发展进程

• 病毒性肝炎：HBx和HCV蛋白（如NS5A）通过线粒体钙泄漏和CYP2E1诱导ROS，激活炎症因子（TNF-α、IL-1β）形成恶性循环。
• 肝纤维化：ROS激活肝星状细胞（HSCs）转化为肌成纤维细胞，分泌胶原，促纤维化因子TGF-β1通过SMAD2/3通路加剧ECM沉积。
• 恶性转化：ROS诱导8-OHdG等DNA损伤，抑制修复酶（如NEIL1），导致TP53和CTNNB1突变积累，表观遗传修饰异常驱动恶性克隆。

细胞命运调控

• 增殖：HBx通过PI3K/AKT/mTOR通路促进肿瘤生长。
• 表型重塑：ROS通过EMT和Notch1维持肿瘤干细胞特性。
• 死亡形式：高ROS触发凋亡、铁死亡（依赖ACSL4）和焦亡（依赖GSDMD）。

ROS的空间异质性

细胞水平

• 肝细胞：ROS诱导线粒体膜通透性转换（mPTP）开放，释放细胞色素c促凋亡。
• HSCs：ROS-TGF-β1轴驱动纤维化，NUPR1通过AhR降解抑制CYP450减轻损伤。
• 免疫细胞：ROS抑制T细胞功能，促进M2型巨噬细胞极化（CD163⁺
  ），DC功能受损导致免疫逃逸。

细胞器与分子

• 线粒体：HBx诱导线粒体DNA（mtDNA）突变，Drp1介导分裂异常促转移。
• 内质网：病毒蛋白引发未折叠蛋白反应（UPR），激活IRE1α-XBP1通路促病毒复制。
• 表观修饰：ROS通过METTL3介导m⁶
  A修饰调控HIF-1α代谢重编程。

靶向ROS的治疗策略

药物疗法

• 抗氧化阶段：水飞蓟素降低MDA，恢复GSH；槲皮素抑制TGF-β1/SMAD3减轻纤维化。
• 促氧化阶段：索拉非尼通过Keap1/Nrf2轴诱导铁死亡；砷剂（ATO）激活ROS依赖性凋亡和坏死。

免疫治疗

• PD-L1抑制剂：联合ROS诱导剂（如多西他赛）增强免疫原性死亡（ICD）。
• CAR-T细胞：工程化表达IFN-κ通过ACSL4促进肿瘤铁死亡。

创新疗法与挑战

纳米载体（如Fe₃
O₄
@MnO₂
）和声动力疗法（SDT）通过局部ROS爆发精准杀伤肿瘤，但需解决靶向性和毒性问题。

结论与展望

ROS的时空异质性为HCC防治提供了多层次干预靶点，未来需结合单细胞测序和动态成像技术解析ROS网络，优化基于微环境响应的联合治疗策略。