综述：靶向肺泡巨噬细胞：肺部感染和急性肺损伤的有希望干预策略

这篇综述深入探讨了肺泡巨噬细胞（TR-AMs和MDMs）在肺部感染和急性肺损伤（ALI/ARDS）中的动态作用，提出靶向调控其亚群表型、死亡与再生是治疗关键。通过解析两类巨噬细胞的时空异质性（如TR-AMs的稳态维持与MDMs的炎症驱动），综述强调了精准干预时机（如早期抑制NLRP3炎症小体激活或后期促进M2极化）和个体化免疫评估的重要性，为开发新型纳米药物、干细胞疗法（如iPSC-AMs）及临床转化提供方向。

　　

肺泡巨噬细胞的动态调控：肺部感染与损伤的干预核心

引言
肺部感染和急性肺损伤（ALI）及其严重形式急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是临床常见的高死亡率疾病。COVID-19大流行期间，约15%患者发展为重症肺炎，10-15%进展为ARDS，凸显免疫失调的核心作用。肺泡巨噬细胞作为肺部免疫调控的"协调者"，其亚群——组织驻留型肺泡巨噬细胞（TR-AMs）和单核来源巨噬细胞（MDMs）——在炎症启动、放大与消退中扮演截然不同的角色。

TR-AMs与MDMs的时空异质性
TR-AMs源自卵黄囊和胎肝，长期驻留肺泡腔，构成肺部第一道防线。感染初期，TR-AMs通过模式识别受体（PRRs）识别病原体，释放I型干扰素（IFN-I）和IL-1β，并激活CD8⁺
T细胞。然而，过度凋亡或焦亡（如SARS-CoV-2诱导的GSDMD依赖性死亡）会加剧炎症。

MDMs则源于循环单核细胞，具有高度可塑性。炎症期以促炎型MDMs（iMDMs）为主，分泌TNF-α、IL-6等驱动"细胞因子风暴"；修复期则转化为促修复型（pMDMs），分泌血小板衍生生长因子（PDGF）等促进组织修复。两者比例失衡会导致免疫紊乱，而MDMs持续滞留可能诱发肺纤维化。

靶向TR-AMs的干预策略

1. 抑制过度死亡：阻断NLRP3炎症小体激活是关键。临床药物如沙库巴曲缬沙坦通过抑制GSDMD缓解ALI；褪黑素则通过调节ROS/NLRP3通路减少H3N2诱导的焦亡。
2. 促进再生：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是TR-AMs自我更新的核心调控因子。间期补充GM-CSF可加速炎症消退，但急性期需谨慎以避免加重炎症。诱导多能干细胞（iPSCs）分化的AMs在动物模型中显示出替代治疗的潜力。

调控MDMs的治疗路径

1. 减少浸润：阻断CCL2/CCR2轴或GM-CSF信号（如马夫利尤单抗）可抑制单核细胞募集。
2. 表型转换：JAK抑制剂（巴瑞替尼）和代谢产物（衣康酸）通过调控NF-κB或TET酶促进M2极化。纳米载体如吸入式甲基强的松龙（D-SEL平台）可精准递药至肺泡巨噬细胞。
3. 诱导凋亡：sPD-L1通过PD-1通路促进MDMs凋亡，而消退素D1（RvD1）激活FasL-FasR/caspase-3通路加速炎症消退。

纤维化防治与前沿技术
促纤维化MDMs依赖M-CSF/CSF-1R信号，靶向药物如阿沙替尼（axatilimab）已获批临床。纳米技术联合CRISPR/Cas9（如HK2基因编辑）可精准调控巨噬细胞代谢。间充质干细胞（MSCs）通过分泌外泌体或迁移体（migrasome）重塑巨噬细胞稳态，其中脐带来源MSCs（hUCMSCs）效果优于胎盘来源。

挑战与展望
临床转化需解决三大难题：

1. 时机选择：如GM-CSF在炎症期拮抗vs.修复期补充；
2. 免疫评估：需开发替代单细胞测序的廉价技术（如BALF中TR-AMs/MDMs比例检测）；
3. 个体化治疗：基于suPAR等生物标志物分层（如IL-1拮抗剂阿那白滞素对suPAR>6 ng/mL患者有效）。

未来研究应聚焦TR-AMs再生机制、MDMs命运追踪（凋亡vs.迁移），以及靶向递药系统的优化，为ALI/ARDS提供更精准的免疫干预方案。